心脑宁诱导增生血管平滑肌细胞凋亡的分析

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1、殳献综述文献综述一．缅胞稠亡酶研究现狄及进展：在多缅瓶生物俸中，细魏的增殖和死亡之间的平衡鬣维持体内平衡晌重要方式。细穗掏亡同细黼分化一样怒维持细胞生命的基本将征之一，受高度有序的纂因调控。近几年发现，细胞凋亡舁常不仅觅于肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾瘸等，而且衣动脉粥样硬化(Atherosclerosis，As)中也存在平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)凋亡税蒙，可能与As的发生过程有关。这夔发现为人们从一种全新的角度认识和探索As的发生机遵及防治提供理论纂础。

2、缅豇鲢凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，因为凋亡是由基因控稍，故又有人称这种细胞死亡为程序性鲷脆死亡(programmedcelldeath，PCD)．各种原崮引起的内源性核酸内切酶的活化是凋亡发生的熬本生纯改变。纂函组DNA在这种活化的核酸内切酶作用下，降解为一系列的规刚的寡核替酸片段。用琼脂糖凝胶电泳对凋亡细胞基因组DNA进行分祈时，可以发现箕DNA片段呈问隔180—200bp的阶梯状电泳条带(DNAladder)．这种典型的电泳图谱被认为建细胞凋亡的可靠指标。除用琼脂糖凝胶电泳裣

3、溯凋亡外，原位末端标记、流式细胞仪分析、光学显徽镜、电子显微镜等均可翊予裣浏细胞凋亡。凋亡缅胞基因组DNA特征往的阶梯状图谱是由于核酸内切酶特羿的在染色体上核小体迄援隧把DNA链切断，把染色体降解成核小体DNA长度的整倍数。在凋l=中纹挥作用的核酸阿切酶(endonuelease)是C扩、Mg“依赖式，受z扩的抑制。糖皮质激素处理使该酶活眭增加。这种核酸内切酶正常可能以非滔性形式存在于细胞内，在诱导凋亡由fJ因子刺激下，使细胞内ca”’升高活化此酶而发挥DNA切割作用。细胞凋亡跫出鏊因控制的，涉及凋亡

4、过程的基闵很多，主要有p53、癌基因c—myc、bcl一2、Fas／Fas配体等：其中p53旗因是一种抑癌臻因，与细胞凋亡有密切关系，野生型p53(wtp53)对细胞凋亡有促进作用，而突交型p53作用相反。wtp53基因的失活可日1起细胞增辅。在家兔As斑块中有p53突焚蛋白的存在，而且wtp53基因表达较正常偏{【乇嘲。Bennettl7’等研究发现丈鼠vS眦凋亡也受到p53调控，鼠具有p53依赖性和p53非依赖性两种途径。人主动脉VSMC去j衄清艏，p53馐自表达上调。提示VSMC去血清后发生的凋

5、亡可能出p53介导镧；癌基因c-myc为细胞早期反应錾因，具有介导细胞糟殖和诱导细胞凋亡的双重作用。当某照存活因子存在时，可促进细胞增殖，反之则促进凋亡。以含c—myc的逆转录病海载体转染大鼠VSMC的试验表明翻，当某些因索如：低浓度血清、抑癌基因等存在时，e-m】‘e馨因的表达促迸稔序性细胞死亡，提示c-myc与桀些，因索共同调节细胞增殖、分化及死亡；bcl唱魑^体浆一个正常基因。bcl-2基因产物3东南大学坝J’学位论文通过撄铡多戢形式灼缎您事E亡，甄延长缨飓鸯愈。实验证鼹【101，VS凇内存焱b

6、cl-2表达，飘列VSMC凋亡起抑制作用；Fas／Fas配体为肿瘤坏死因子(tumornecrosiSfactor，TNF—G)受体家族成员之一，魅在VSMC表鼷表达，介导VSMC强亡。在As发生过稷中活化的巨噬细胞和T淋巴细胞产生的细胞因子，能傥Fas／Fas配体旋达上调，促进VSMC凋亡叫。诱导VSMC凋亡的凶素较多，可以是生理性的或病理性的。最近研究发现除了激索和许多生长因予、缀艨因子影响缨怼鞘亡努，东矗s中多秘损伤逸素蚜可诱导VSMC凋亡。主要商：氧化低密度脂蛋白(oxidizedLDL，OX

7、-LDL)、一氧化氮(NO)、自由撼、胆圆醇等。载化低密度鼹蛋是毙使动脉壁VS赫c增蹙，在矗s发生发璇中起关键馋蠲。最近磷究发现OX—LDL还能诱导VSMC捌亡，参与As发病过程。Nishio等fl2】在VSMC培养液中加入7一酝疆固醇进行孵育，发现7一戮疆固醇麓诱导VSMC强亡，著且跫鑫；ll旨袋过氧化馋用引起。Bjorkerud等if列又观察了VSMC、巨噬细胞和成纤维细胞在OX—LDL作用下3种细爨毽发生增熊秘越亡涎渍况，逢}紫终线或铁离子Fe”俘嗣于低凌i度鼹爨基(LDL)产生瓣OX—LDL对

8、3种细胞均有明显的增殖作用。随蓿紫外线作用的时蒯延长，LDL产生细胞毒佟蹋，诱导3秘继怼发生蠲亡，琵}矿慰无．

9、琏：侮瘸。认为纲臌凌亡是波予LDL在紫终线作用下部分分解为小分子量物质而诱导。至于OX—LDL是促进细胞增殖还是凋亡则取决于测．氧化l乍翅匏程发。l

10、eermeier嚣"4I磷究谈为OX-LDL逶{逢赫割NF-KB溪瞧于摅耄莲凋亡旗因A20的表达，从而使VSMC对凋亡刺激因素更加敏感。这可能是由OX-LDL组成成分滚虫磷鼷酝胆碱譬

11、起的。舅一组