小剂量tnf-α预处理骨髓间充质干细胞移植对猪急性心肌梗死后心功能的影响-(11380)

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1、万方数据新乡医学院硕士学位论文小剂量TNF．伍预处理骨髓间充质干细胞移植对猪急性心肌梗死后心功能的影响．‘‘-—J-．刖舌冠状动脉粥样硬化性心脏病(cQromr)ralll啪scle彤ticheandi∞aSe，CHD)是指冠状动脉发生粥样硬化引起官腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病12】，在全球范围内有极高的发病率和致死率13】，是严重危害人类健康的常见病。急性心肌梗死是冠心病中做严重的一种类型，一旦发生心肌梗死，缺血区产生一系列炎症反应，释放大量炎性因子等，对心肌细胞产生细胞毒性作用

2、，促使心肌细胞发生不可逆的坏死，纤维结缔组织取代坏死心肌形成瘢痕，心肌收缩功能下降，并且心肌再生能力十分微弱，残存的心肌细胞无法满足机体对氧气的需求，随着左室功能失代偿，心室壁变薄和心室重构、扩大，最终导致心力衰竭。目前世界范围内针对心肌梗死的治疗的方法主要有：经静脉药物溶栓溶栓、经皮冠状动脉介入治疗(percll_￡aI圮ollsco瑚a巧in咖ti叩，PCI)、冠状动脉旁路移植术(corona巧ane巧byp嬲s鲈徂ing，CABG)以及心脏移植。药物溶栓虽然价格低廉、操作方便等优点，但血管再通率较

3、低并且出血风险大、禁忌症多等不足之处；经皮冠状动脉介入治疗可在短时间内开通闭塞血管，恢复血运重建，再通率高、效果好，但受介入条件及人员限制，基层或偏远地区难以开展；冠状动脉旁路移植术即所谓的“冠脉搭桥”，虽然可以解决比较复杂的冠状动脉病变，但属于外科手术范畴，创伤大、费用高，对手术人员的专业素质及手术条件要求比较高；心脏移植可以解决有关心脏的各种疑难病症，但因其手术方法不完全成熟，且供体来源比较稀少，术后免疫排斥反应比较大，而不能广泛开展。但是无论采用哪种治疗方法，都只能尽可能减少由于缺血而发生坏死的心

4、肌细胞，促进“冬眠心肌”或“顿抑心肌”恢复功能14】【sl。无法增加心肌细胞的数量，不能改善坏死心肌的功能。干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞根据其来源不同可分为：胚胎干细胞、周围血干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、月经血干细胞及心脏干细胞等【6】阴【8】【9】。骨髓问充质5万方数据新乡医学院硕士学位论文干细胞因其来源丰富，易于分离提取，低免疫原性及多向分化潜能，成为干细胞移植治疗心肌梗死理想种子细胞。目前有学者应用5．a龃诱导鼠来源骨髓间

5、充质干细胞，最终可形成具有微管、微丝等细胞骨架结构，并且具有电生理活性，可自主搏动的心肌细胞【10】，在此基础上有研究者将MSCs注入小鼠体内，发现其具有向心肌细胞方向分化的趋势【ll】。这些研究为BMSCs应用于心肌梗死临床的治疗，改善心梗后心功能减退，提供了重要依据。但这些研究仅限于体外诱导的结果，如果BMSCs能够在体内环境中分化成具有自主搏动功能的心肌细胞，修复心梗后形成的瘢痕组织，则慢性充血性心力衰竭的难题有望在本世纪相被攻克，给人类健康带来福音。现阶段研究显示，BMSCs是否在体内分化为心肌

6、细胞目前证据尚不足，仍有争议，但BMSCs移植后动物心功能得到明显改善的结论是比较一致的。关研究表明BMscs对梗死心肌的治疗效果与多种因素有关如：BMSCs的归巢、迁移、定植、及在受体体内增殖能力有关【t埘。干细胞治疗一个主要障碍就是移植的细胞中只有一小部分细胞能够定植在梗死心肌中并存活下来，如何提高所移植的干细胞在梗死心肌的存活率，成为解决这一问题的重要环廿【13】。心肌梗死急性期内会产生一系列炎症反应，释放IL—l、IL-6、n盯·a等炎症因子【14】【15】，耵吓．n通过激活核因子KB(NF．1

7、cB)上调炎症因子及细胞粘附因子．1(intercellularadllesionmolecule．1，ICAM．1)表达在炎症反应中发挥作用【161。小剂量n晒．u(10n幽柚)对BMSCs没有细胞毒性，不改变其活性或表面标记物，并且增加其在体外的粘附性及迁移能力【17】。瞄m、R锄等研究表明小剂量1NF—a(10n酌：Id)预处理小鼠骨髓间充质干细胞能促进细胞粘附因子表达，增加MSCs粘附性，提高其在移植区的定植率Il6】【18】。本实验通过制备猪急性心肌梗死模型将n师．a预处理的MScs经导管注入

8、至梗死区域相关冠状动脉探讨其对猪急性心肌梗死治疗效果，及临床应用的可行性。6万方数据新乡医学院硕士学位论文材料与方法l材料1．1实验动物及分组巴马香猪12头，雌雄不限，5-6月龄，体重18-25kg，购自洛阳恒达养殖专业合作社，经检疫合格。随机分为n盯．Q预处理BMSCs组(n=4)，BMSCs组(n=4)，对照组(n=4)。实验对动物的处理方法符合中华人民共和国科学技术部颁发的《关于善待实验动物的指导性意见》【19l。1．2主要试剂与仪器