ace抑制剂合成新路线及其类似物计算机辅助设计 (1)

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1、郑州大学硕士学位论文前言心血管疾病已成为严重危害人类健康的主要疾病之一。因此，研究开发心脑血管疾病的预防和治疗药物显得十分重要，开发上市的品种逐年增多，在全世界医药市场的销售中，心脑血管类药物已占到销售总量的18％。治疗心脑血管疾病的药物主要有以下几种类型：p受体一阻断剂，c【受体-阻断剂，血脂调节剂，抗血栓形成和溶血栓剂，利尿剂，钙拮抗剂和血管紧张索转化酶抑制剂等。其中血管紧张素转化酶抑制剂(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitor,ACEI)虽然问世时间不长，但发展非常迅速，现已有22种ACEl上市(表t)。近来研究发现，ACE／不但能有效降

2、低血压，而且还可改善认知功能，对并发性糖尿病、心绞痛、充血性心力衰竭和肾性高血压都有显著的疗效⋯。为了进一步开发疗效更好的新ACEI，人们对于ACE和ACEI本身和它们的相互作用进行了大量的研究。表1已上市的ACEI序号名称上市时间1C50(nM)第3页曲心"8啪”""㈣加牝嘲们931曼ⅢⅥ“¨¨拍一㈣徘愀稀袢㈣嘲嗍

3、蓦㈣㈣群嗍群㈣㈣㈣㈣蜘群州群一郑州大学硕士学位论文一。———————————————————————————————————————————————————一一、ACEsAcEI血管紧张素转化酶(ACE)能催化水解血管紧张素I(AngiotensinI，AngI)

4、雨3ACEI。ACE还有降解神经激酞和P物质的作用，它存在于许多组织，以肺循环最为丰富伫1。对于心血管疾病，目前普遍认为主要的机制是前肾素一血管紧张素以及激肽原在体内的转变过程f31。。肾素(血管紧张肽原酶)刺激血管紧张素原释放一种非活性的10肽，血管紧张素I。在血管紧张素转化酶的作用下，通过脱去c端His—Leu二肽，由AngI转化成为有生物活性的血管紧张素II(AngiotensinII，AngII)，后者是已知最强的收缩血管物质之一。ACEI是通过与ACE作用而使AngIl的生物合成得到抑制，从而达到降压的效果。同时，由于ACEI对肾素血管紧张素系统(Renin．Angi

5、otensin—System，RAS)的作用，ACEI在临床上的应用十分广泛。二、ACEI的临涑应甬懈Sl1977年第一种ACEI卡托普利(captopril，1)间世以来，ACEI广泛地应用于临床，取得了良好的疗效。ACEI按化学结构可分为含巯基、羧基和磷酰基三类，按其药代动力学则可分为长效、中效和短效，含羧基和磷酰基药物除培托普利(pentopril，12)为中效外，均属长效制剂；前体药因需在体内代谢后才逐渐达到高峰血浓度，半衰期长，亦为长效药，含羧基的ACEI除赖诺普利(1isinopril，8)外均为前体药。依那普利(enalapril，6)是长效药的常用者，口服后主要

6、在肝内转变为enlaprilate才具活性，显示药效约需4小时，每目服用1～2次即可，仅经肾排泄，故在肾功能不全病人应用时应减量，既经肾又经肝排泄的ACEI均为长效制剂，用于肾功能不全的病人比较安全，含羧基的雷米普利(ramipril，11)、含巯基的佐芬普利(zofenopril，4)和含磷酰基的福辛普利(fosinopril，211均属此类。ACEI最早被用于治疗各种高血压，尤其适用于治疗并发充血性心力衰竭和糖尿病肾病的高血压。最近来自英国Glasgow大学的一项为期16年共有5000多名高血压患者和两组对照人群参加的血压临床研究指出，ACEI在高血压的治疗上能够提高患者的

7、存活率，可减少25％的全原因死亡率，对于冠脉疾病和所有的脉管病的死亡率ACEl分别减少了35％_；fu16％。ACEI可扩张血管，降低其阻力，不论是原发性或继发性高血压均可作为一线药物应用，可取得良好的降压效果。①原发性高血压不论血压升高程度和血浆肾素活性(PRA)水平，应用ACEI均有降压作用，单独应用可使50％～60％高血压病人转为正常，加用利尿药则增高至80％～90％，少数顽回病人加用钙通道或p．受体阻滞剂也能奏效，长期用药可使血管与左室肥厚逆转，壁腔比值降低，减少日后心衰及其他并发症的发生，且不影响左室功能，亦不增加心脏负荷和心肌氧耗，这是优于其他血管扩张药物之处，AC

8、EI和p阻滞剂均可减慢心率，两药合用时宣减量。ACEI降低收缩压的作用大于降低舒张压，故既适用于青年，也适用于老年，尤其是收缩第4页郑州大学硕士学位论文_———————————————————————————————————一期高压的患者。⑦继发性高血压中的肾血管性高血压(RVH)可分为急性型和慢性型，肾动脉栓塞属急性型，较少见，这种病人像Goldblatt的动物模型一样，患肾和其他器官中的RAS都被激活，血压升高等病理生理改变依赖于显著升高的肾素和AngII，用ACEI有很好的降压作用，常