灰绿霉素a及其类似物的合成研究

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1、中国海洋大学硕士学位论文灰绿霉素A及其类似物的合成研究姓名：孟庆山申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：顾谦群201206灰绿霉素A及其类似物的合成研究中文摘要灰绿霉素A是从海洋来源的丝状真菌灰绿曲霉彳印e唧刀凇g肠“c螂HBl．19分离得到的一种具有新颖Naphtllo[1，2，3．如】chromene．2，7．dione骨架的多靶点的抗肿瘤先导化合物。鉴于灰绿霉素A的结构及活性特点，为探索其构效关系，确定其活性基团，本论文对其进行合成研究和结构改造。一、灰绿霉素A的合成研究结合灰绿霉素A生物合成途径，首先

2、合成了1，3．二羟基．9，10．蒽醌，并以此为底物进行模型反应。分别尝试了：i)蒽醌79与乙酰乙酸乙酯通过KnoeVenagel反应与酯化反应合成灰绿霉素A骨架；ii)葸醌79的a．溴代丁酸酯的Refonnatsky反应合成灰绿霉素A骨架；iii)合成了两个1，4．葸醌，通过Hetero．Diels．舢dcr进行了合成灰绿霉素A的尝试，遗憾的是，这些尝试均没有获得成功。二、灰绿霉素A类似物的合成葸吡啶酮类化合物是一种具有4环共平面结构的葸醌衍生物。此类化合物不但具有抗肿瘤活性及抗多药耐药活性，还具有细胞凋亡信号调

3、节激酶1(ASKl)抑制活性。本论文结合灰绿霉素A及蒽吡啶酮类化合物的结构与活性特点，以大黄素为原料，经过区域选择性的在其4位引入氨基，然后与11个脂肪族和芳香族B．酮酯在碳酸钠的催化下反应，脱除苄基和甲基保护基，进行硝基衍生化，最终合成了21个具有葸吡啶酮骨架灰绿霉素A类似物，其活性评价正在进行中。综上，本文合成了3个关键中间体，并利用这3个中间体通过三种途径对灰绿霉素A的全合成进行了探索研究；以大黄素为原料，合成了21个具有蒽吡啶酮骨架的灰绿霉素A类似物，为发现灰绿霉素A及其类似物的新生物活性奠定了物质基础。

4、关键词：灰绿霉素A；蒽吡啶酮；大黄素；B．酮酯；合成StudyonSynthesisofAspergiolideAandItsAnaloguesAbstractASper西olideAisisolated舶m61锄entous劬百彳印e聊朋淞g缸“c淞HB．19ofmarineo^gin．Itisamulti-targetanti．cancer1eadcompoundswhichhasanoveln印h也o【1，2，3一如】chromcIle一2，7-dione．h1VicwofⅡleuniques仃u曲lrca

5、Ildacti访tiesofaSper西01ideA，weeXploredthetotalsynmesisofAspe哂olideAa11ditsanaloguestoexploret11es仃ucture·actiVityrelationshipsanddet锄i11etheactivegroups．Part1：StudyonsynthesisofaspergioUdeABasingonthebios)，11meticpamwayofAsper西01ideA，wesynmesized1，3一dihydroxy．

6、9，1O-锄tllI明uinonetoconductmodelreactions．i)wetestedknoeVenagelreactionofallt：haquiIlone79wi廿1e廿1ylacetoacetatefo衄theasper百olideAskeleton；ii)weexploredRefoⅡnatskyreactionofa-bromobutyl．ateofaIltllraquinone79toobtain也eaSper垂01ideAskeleton；iii)111addition，wesyI曲

7、esizedtwo1，4-anthI硐uinoneasasubs仃ateforⅡleHetero．Diels．AlderreactiontoobtainaLsper西olideA，Un硒Itlmately，ourefrortsarenotrew砌ed．Part2：SynthesisofanaloguesofaspergiolideANaphtho[1，2，3一如]quinoline-2，7一dionesaremeaIlthraJquilloned嘶v撕veswllichhaVef．ourcoplanarrings

8、．StudieshaveshowntllatsuChcompouIldsnotonlypossess枷-tumoractiVityandan廿一multidnlgresistaIlceactivity，butalsoe)【hibitapoptosissi弘al·regulatingkinaLse1(ASKl)inhibito巧activity．BaSedonmes仃u醣】