叶酸拮抗剂alimta及其类似物合成的研究

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1、天津大学博士学位论文摘要中文摘要叶酸拮抗剂Alimta及其类似物的合成研究毗咯并【2，3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂Alimta是一种多靶向的抗癌药物，它能抑制至少五种叶酸依赖性酶：胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、叶酰多聚谷氨酸合成酶(11PGs)、甘氨酰胺核糖核苷酸转甲酰酶(GARTF)及C1．四氢叶酸合成酶(CI．S1．。本文对Alimta进行了反合成分析，建立了合成该化合物的新方法，并对其合成进行了研究。以苯作为起始原料，经过Friedel．Crafts酰基化反应、黄鸣龙还原、皂化和酯化等合成了其关键中间体4

2、．(4．乙氧基4氧正丁基)苯甲酸乙酯(6)，收率为36．6％。利用KBH4／LiBr对化合物进行选择性还原得到4．降羟基正丁基)苯甲酸乙酯(7)，以PCC氧化化合物7得产物醛，再用DDBA溴化而合成出溴代醛，它能和2,6-二氨基4羟基嘧啶进行环合反应合成4-[2-(2．氨基-4。7．二氢-4．氧．3H．吡咯并【2，3-dl嘧啶一5．基)乙基】苯甲酸乙酯(10)，通过皂化得到相应的羧酸形式11。以DEPC作为偶合试剂，使化合物ll与谷氨酸二乙酯盐酸盐进行偶合，可得到化合物N一{4-[2-(2-氨基一4，7-二氢-4一氧．3H-

3、g[￡咯并f2，3-d]嘧啶．5．基)乙基】苯甲酰基}山谷氨酸二乙酯(12)，该化合物经皂化反应后再酸化处理即可得到我们的目标产物Alimta。总收率4．8％。此外我们还设计了Alimta类似物并对其合成进行了研究。以N-Cbz．L-谷氨酸为起始原料，通过多聚甲醛，在对甲苯磺酸的催化下，形成嚅唑烷酮中间体，对谷氨酸叶位羧基加以保护。该中间体以PCI3为偶合试剂，与对氨基苯甲酸甲酯作用合成出L-4一【3．f3．(苄氧羰基)．5-氧．1'3．嗯唑烷．4-基]丙酰胺基】苯甲酸甲酯(15a)，15a在甲醇钠的甲醇溶液中开环，再经过P

4、d-C脱Cbz保护可获得NS-(4．甲氧羰基苯基)．L广谷氨酸甲酯(17a)，再用DEPC为偶合试剂，17a和化合物11偶合，我们得到了N2-[4．【2．(2．氨基．4，7．_二g-4．氧．3王，_吡咯并【2，3-d]嘧啶一5-基)乙基】苯甲酰基】-N5-(4．甲氧羰基苯基)-L．谷氨酸甲酯(18a)。天津大学博t学位论文摘要本文所得到的关键中间体及耳标化合物的结构均经核磁共振谱等手段予以确定。关键词：Alimta叶酸拮抗剂吡咯并【2，3-aq嘧啶，抗癌药物，Alimta类似物天津大学博士学位论文摘要AbstractSynt

5、hesesofAntifolatesAlimtaanditsAnalogsAntifolateAlimtaderivedfrompyrrolo[2，3卅pyrimidineisamultitargetedantitumoragent，itcaninhibitatleastfivemajorfolate-depcndent∞．z'ymes：thymidylatesynthasc(TS)，dihydrofolatereductase(DHFR)，掣”inamideribonucleo-tideformyltransferasa(

6、GARFT)．aminoimidazoleribonucleotideformyltransferase(AICARFT)andC-1tetrahydrofolatesynthetase(C1·s1．AnovelsyntheticroutetoAlimtaWasestablishedbyretrosyntheticanalysisinthispaper．Thekeyintermediate，Ethyl4-(4-ethoxy-4一oxobutyl)benzoate(O，WasobtainedfromberlgeneviaFri

7、edel-Craflsaeylation,Huangreduction，saponificationfollowedbyacidificationandesterificationin36．6％yield．Selectivereductionof6withKBH4／LiBrafforded4-(4一hydroxylbutyl)benzoicacidethylester(7)．限s)-4．(3-bromo-4-oxobut,j1)benzoicacidethylester(9)couldbeobtainedthroughPCC

8、oxidation，DDBAbrominationfrom7．Cyclocondensationbetween7andcommerciallyavailable2,6一diamino-4-hydroxpyriraidineyielded4-[2-(2一amino-4，7-dihydro-4