tadalafil及其类似物的合成研究进展

《tadalafil及其类似物的合成研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、Tadalafil及其类似物的合成研究进展姓名：黄晓俊学号：S1211W213一．5型磷酸二酯酶简介目前已知的磷酸二酯酶（PDE）超过50种。PDE主要功能在于切割水解细胞内的第二信使cAMP和(或)cGMP,导致其水平下降,继而使其下游蛋白激酶G(PKG)活性减弱,从而调控各种生物学效应。多数细胞内含有众多不同的PDE酶亚型,但各种PDE表达的量以及在亚细胞空间分布不同,因此造成其功能也各异。目前作用于PDE的药物如磷酸二酯酶抑制药已在临床上应用,用于治疗心血管疾病、哮喘、勃起功能障碍和肺动脉高压等。磷酸二酯酶抑制药根据其作用于PDE的特性可分为相对非选择性的和选择性的两大类。非选

2、择性抑制药有兴奋药咖啡碱(caffeine)和支气管扩张药茶碱(theophylline),它们能同时抑制多种PDE的催化活性,因此特异性不强。选择性抑制药又可分为PDE-3、PDE-4、PDE-5抑制药等,如米力农(milrinon)可特异性阻抑PDE-3,曾用于治疗高血压和心功能衰竭,但因其可能诱发致命性的心律失常,目前临床已很少应用;还有PDE-4抑制药rolipram,PDE-4A抑制药roflumilast和cliomilast，3者都是潜在的有待开发的非甾体气道消炎药;PDE-5抑制药,主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗,目前已经上市的有西地那非(sildenafil

3、，Viagra,Pfizer,1998)、他达拉非(tadalafil，Cialis,Lilly,2003)和伐地那非(vardenafil，Levitra,Bayer,2003)等。二．他达拉非简介及其合成路线(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮他达拉非(Tadalafil)是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发。2003年经FDA批准，作为

4、治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市[1]。目前,发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压[2-3]。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。适应症：（1）勃起功能障碍（2）肺动脉高压合成路线：β-芳基乙胺在酸性条件下与羰基化合物（如醛）缩合再环化为1,2,3,4-四氢异喹啉。β-芳香乙胺与醛在酸性条件下缩合脱水为亚胺（席夫碱），然后亚胺质子化后形成的亚胺离子作为亲电试剂，对芳环进行亲电芳香取代发生环化，便得到四氢异喹啉。[13]这是一个6-endo-trig关环反应，Baldwin规则预测该环化反应是有利的（favoured）。P-S反应路

5、线一[4-5]：路线一：路线一中所用三氟乙酸的腐蚀性强,对操作人员以及反应设备要求高,反应时间较长，总收率只有25%。路线二[6]：路线二：路线二中不存在结晶诱导非对称性转变(crystallization一inducedasymmetrictransformation,CIAT)的过程，因此产率相对较低，分离过程较复杂。从以上的反应路线可以看出，他达拉非合成的关键步骤是P一S反应制备顺式四氢-β-咔琳结构，但P一S反应会生成顺式和反式两种产物，因此理想的情况是能够控制该反应的立体选择性，使生成单一的顺式产物。路线三[7]：路线三：该路线的P一S反应中，D-色氨酸甲醋盐酸盐中的氯化氢

6、代替了路线一中的三氟乙酸来催化环合反应；并且该路线的CIAT过程是在异丙醇中进行的，总收率达到了83%。路线四[8]：路线四：该路线的CIAT过程是在盐酸和甲醇的混合溶液中进行的，盐酸作为催化剂，而甲醇和水则作为CIAT过程的溶剂。反应完后冷却反应液以降低产物的溶解度，顺式异构体从溶液中析出，过滤即可，收率为85%。随后的两步反应的收率较高，最终制得他达拉非，总收率为53%。路线五[9]：路线五:这条路线收率很低,由于最后一步反应用了正丁基锂,并且还要求低温反应,反应条件比较苛刻,不太适合工业化生产。三．伐地那非简介2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰苯基]-5-甲基-

7、7-丙基-1H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮盐酸盐伐地那非(Vardenafil)是德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司经过多年研制开发的，是通过抑制5型磷酸二脂酶(PDE-5)起作用的，同西地那非相比，它有以下优点：用量少，只需20mg(西地那非需要120mg-150mg)。起效时间快，15至30分钟之内见效。副作用小，但因个体的差异，仍有不足2%的人会略感轻微头痛。四．西地那非简介及其合成路线1-[