wnt信号转导通路与间充质干细胞分化

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1、国际骨科学杂志２０１４年９月第３５卷第５期ＩｎｔＪＯｒｔｈｏｐ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２５，２０１４，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５·３２５·Ｗｎｔ信号转导通路与间充质干细胞分化胡浩然赵必增周栓虎沈龙祥摘要Ｗｎｔ信号转导通路与细胞生长、分化及老化等密切相关，其异常表达或激活能引起多种疾病。Ｗｎｔ信号转导通路与成骨细胞、软骨细胞及脂肪细胞生理功能密切相关，通过调控Ｗｎｔ信号转导通路影响成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞及其前体间充质干细胞生物学行为，可作为临床治疗骨骼疾病的策略。该文就Ｗｎｔ信号转导通路调控间充质干细胞向成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化研究进展作一综述。关键词Ｗｎｔ信号转导通路；成骨细

2、胞；软骨细胞；脂肪细胞；间充质干细胞ＤＯＩｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－７０８３．２０１４．０５．０１４Ｗｎｔ是一类分泌型糖蛋白，不溶于水，相对分子质量活化基因七经Ｇ受体（ＣＥＬＳＲ）、Ｐｒｉｃｋｌｅ（Ｐｋ）蛋白和为３９０００～４６０００，通过自分泌或旁分泌发挥作用。ＷｎｔＳｔｒａｂｉｓｍｕｓ（Ｓｔｂｍ）蛋白／ｖａｎＧｏｇｈ样蛋白２（ＶＡＮＧＬ２）信号转导通路在动物发育中起着重要作用，与细胞生长、结合，通过散乱蛋白（Ｄｖｌ）和Ｄｖｌ相关形态发生活化因子分化及老化等密切相关，其异常表达或激活能引起多种（ＤＡＡＭ）－１激活Ｒｈｏ家族小分子鸟苷酸三磷酸酶（Ｒｈｏ［１］疾

3、病。成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞均来源于间充质ＧＴＰａｓｅｓ）和ｃ－Ｊｕｎ氨基末端蛋白激酶（ＪＮＫ）信号转导通［２］。Ｗｎｔ信号转导通路［７］干细胞（ＭＳＣ），主要是骨髓ＭＳＣ路，后者的Ｗｎｔ则通过与Ｆｒｚ和Ｋｎｙｐｅｋ（Ｋｎｙ）蛋白或受与成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞生理功能密切相关，该体酪氨酸激酶样孤儿受体（Ｒｏｒ）２蛋白结合升高细胞内钙［３］通路异常可导致骨骼疾病，病理状态下亦可见到该通离子浓度，并激活钙调素依赖性蛋白激酶（ＣａＭＫ）Ⅱ和蛋路异常［４］，因此调节Ｗｎｔ信号转导通路而影响成骨细胞、［８］白激酶Ｃ（ＰＫＣ）。软骨细胞、脂肪细胞功能，可作为临床治疗骨质疏松２Ｗｎｔ信号

4、转导通路与成骨细胞［５］症、骨折、关节软骨缺损等的策略之一。经典和非经典Ｗｎｔ信号相互协调，影响成骨细胞分１Ｗｎｔ信号转导通路概述［９］化，同时在ＭＳＣ向成骨细胞和脂肪细胞分化的平衡中Ｗｎｔ家族由１９个高度保守的成员Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、扮演关键角色［１０］。Ｗｎｔ２ｂ／１３、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ５ｂ、Ｗｎｔ６、２．１Ｗｎｔ对成骨分化的调控Ｗｎｔ７ａ、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ８ａ、Ｗｎｔ８ｂ、Ｗｎｔ９ａ、Ｗｎｔ９ｂ、Ｗｎｔ１０ａ、Ｊｕｌｌｉｅｎ等［１１］研究发现，Ｗｎｔ３ａ通过调低神经调节蛋Ｗｎｔ１０ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１６组成。Ｗｎｔ信号转导通路包括经白－

5、１受体ＥｒｂＢ３基因表达诱导ＭＳＣ向成骨细胞早期分［６］典通路和非经典通路，分别以Ｗｎｔ１和Ｗｎｔ５ａ为代表。［１２］化。Ｋａｍｉｙａ等经小鼠实验研究发现，Ｗｎｔ信号转导通经典通路中，Ｗｎｔ受体为卷曲蛋白（Ｆｒｚ，为７次跨膜蛋路与骨形态发生蛋白（ＢＭＰ）信号转导通路呈相互作用，白），其氨基端能与Ｗｎｔ结合。Ｗｎｔ另一受体为低密度脂ＢＭＰ信号转导通路通过ＩＡ型ＢＭＰ受体上调蛋白受体相关蛋白（ＬＲＰ）－５／６。糖原合酶激酶（ＧＳＫ）－３βＷｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ抑制Ｄｉｃｋｋｏｐｆ家族蛋白（Ｄｋｋ）１和硬化蛋与结肠腺瘤性息肉病（ＡＰＣ）蛋白、轴蛋白（ａｘｉｎ）、酪蛋白［１３］白表达，

6、从而对内源性骨量产生负调控作用。Ｚｈａｎｇ等激酶（ＣＫ）１等构成β－连环蛋白（ｃａｔｅｎｉｎ）降解复合体。研究表明，在成骨细胞前体细胞系２Ｔ３和ＭＣ３Ｔ３－Ｅ１中，ＧＳＫ－３β是一种蛋白激酶，在无Ｗｎｔ信号时能将磷酸基团ＢＭＰ－２可促进ＬＲＰ－５表达、抑制β－ｃａｔｅｎｉｎ负调控酶β－转加至β－ｃａｔｅｎｉｎ氨基端丝氨酸／苏氨酸残基上，使β－ｃａｔｅｎｉｎ导重复相容蛋白（ＴｒＣＰ）表达，从而升高β－ｃａｔｅｎｉｎ水平。被蛋白酶降解。Ｗｎｔ与Ｆｒｚ和ＬＲＰ－５／６受体结合、细胞体外敲除β－ｃａｔｅｎｉｎ基因可抑制成骨细胞增殖、改变成骨内Ｗｎｔ信号激活后，β－ｃａｔｅｎｉｎ降解复合体解

7、聚，阻断细胞分化、降低成骨细胞对ＢＭＰ－２的反应。甲状旁腺素，，从而使其在β－ｃａｔｅｎｉｎ磷酸化β－ｃａｔｅｎｉｎ降解途径被切断（ＰＴＨ）促进成骨细胞分化也主要依赖于Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信细胞质中积累并进入细胞核，与Ｔ细胞因子（ＴＣＦ）／淋巴［１４］［１５］号。Ｆｒｉｅｄｍａｎ等研究发现，在成骨细胞前体中过表细胞增强因子（ＬＥＦ）相互作用，促进靶基因表达。由于达Ｗｎｔ１１可升高β－ｃａｔｅｎｉｎ水平，提高ＢＭＰ诱导的碱性，经典β－ｃａｔｅｎｉｎ是经典Ｗｎｔ信号