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1、中国细胞生物学学报ChineseJournalofCellBiology2011,33(2):103−111http://www.cjcb.org特约综述我们利用转基因果蝇文库,结合蛋白质组学、代谢组学和生物信息学等系统生物学手段,研究信号转导网络的结构与分子调控机理。目前我们的研究重点包括:Wnt信号通路的调控机理以及对生长和发育的影响;果蝇代谢相关通路的调控机理及其与哺乳动物的保守性;“糖尿病”果蝇和“肥胖”果蝇模型的建立以及在药物筛选中的应用。http://www.sysbio.ac.cn/chenyua
2、n8.aspWnt信号通路:调控机理和生物学意义尹定子 宋海云*(中国科学院系统生物学重点实验室,上海200031)摘要Wnt信号通路作为一种在进化中高度保守的信号通路,在生长、发育、代谢和干细胞维持等多种生物学过程中发挥重要作用。而Wnt通路的失控与癌症、肥胖和糖尿病等疾病的发生有密切联系。经典Wnt通路的调控过程,主要围绕beta-Catenin和TCF这两个关键调节因子进行,从而在转录水平上影响着大量与生长和代谢相关的靶基因的表达。本文将综合介绍近年来针对经典Wnt通路调控机理的研究进展,以及Wnt通路与
3、疾病发生的关系。关键词Wnt;beta-Catenin;TCF;发育;疾病Wnt这一名字来源于两个同源蛋白:果蝇中的长相关的基因的过量表达。Wnt信号通路同时也能Wingless和小鼠中的Int,发音为“wint”。Wnt信促进癌细胞的转移。此外,Wnt通路的失调还会引号通路可分为经典通路和非经典通路。在这里我们发代谢类疾病[4]。Wnt信号通路能够抑制脂肪细胞只介绍经典的Wnt通路。Wnt信号转导通路的开启的分化。因此,这一信号通路被抑制可导致肥胖,进和关闭直接控制着大量与生长和代谢相关的基因的而引发代谢紊乱
4、。通过对不同族群的调查，人们表达水平,同时,这一信号通路通过与其它信号通路发现,位于Wnt通路中的关键调节因子TCF7L7基因(如TGFbeta/BMP、Hedgehog、PI3K、RTK等)之上的基因多样性与二型糖尿病的发生几率有着最紧间复杂的相互作用(crosstalk)间接影响着这些通路下密的联系,而迄今为止人们对其中的机理仍然缺少足游的基因。因此,Wnt信号转导通路参与了多种生够的认识[5]。近年来人们在对干细胞的研究中发现,物学过程的调控,包括胚胎的生长和形态发育、组Wnt信号通路对于表皮干细胞、肠干
5、细胞、造血干织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持。细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞Wnt通路的失调与人类重大疾病有密切联系。Wnt的维持都起着重要的调控作用[6]。所以,深入研究通路的过度激活与多种癌症(包括结肠癌、胃癌、乳腺癌等)的发生紧密相关[1~3]。例如,在结肠癌患者中国科学院百人计划(No.2010OHTP12)和973计划(No.2011CB中广泛存在Wnt通路的调节因子包括APC、beta-943900)资助项目Catenin、Axin、TCF等基因的突变,从而造成与生*通讯作者。T
6、el:021-64363829，E-mail:hysong@sibs.ac.cn104·特约综述·Wnt信号通路的调控机理,寻找药物治疗的靶蛋白,Wnt起到形态发生素的作用,这就要求Wnt蛋白必须是近年来生物学和医学研究的热门领域。扩散到较远的地方,Wnt蛋白通过形成多聚体或者与1Wnt信号通路的调控机理脂蛋白颗粒结合的方式提高扩散能力[10]。Wnt信号通路由以下部分组成:细胞外的Wnt配1.2胞浆内的调控体蛋白、细胞膜上的受体、细胞浆内的信号传导经典的Wnt信号通路中,对beta-Catenin浓度的部分和
7、核内的转录调控部分。调控处于中心地位。beta-Catenin的浓度受Axin/1.1Wnt蛋白GSK-3/APC复合体控制,这一复合体由Axin蛋白的哺乳动物中有19种Wnt蛋白的亚型。Wnt蛋不同区域分别结合GSK3、CK1、beta-Catenin形成[11],白通过结合到细胞膜上的受体引发下游一系列信号当无Wnt/Wg配体存在时,胞质中的Axin复合体处于转导,其自身存在一个产生-修饰-分泌-转运的过稳定状态,复合体中的CK1α、GSK3依次磷酸化程。Wnt蛋白是一类高度不溶的蛋白,这主要是因beta-
8、Catenin(果蝇中为Armadillo),特定位点磷酸化的为其脂质化修饰。Wnt蛋白的修饰主要有两种:糖beta-Catenin被E3泛素连接酶β-Trcp识别,泛素化后基化和棕榈酰化。如在小鼠中Wnt3a的糖基化修饰被蛋白酶体(proteasome)降解,使胞质中的beta-对于Wnt蛋白的分泌是必需的[7],半胱氨酸77位的Catenin维持在较低的浓度(图1A)。CK1α和G
