ｗｎｔ信号转导通路及其生物学活性

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1、Ｗｎｔ信号转导通路及其生物学活性【关键词】Ｗｎｔ；βｃａｔｅｎｉｎ；调节；　　近年来，随着生命科学的发展和再生医学的兴起，对生物体的演变和发展规律的研究逐渐成为热点。而作为在调控细胞生长、发育和分化上起重要作用的Ｗｎｔ信号途径也得到越来越多的重视和了解。Ｗｎｔ基因是鼠类乳腺癌病毒（ＭＭＴＶ）诱导的小鼠乳腺癌中克隆出的一种原癌基因，由Ｎｕｓｓｅ等人于１９８２能发现并报道，当时称为ｉｎｔ基因。后来的研究发现ｉｎｔ基因与Ｓｈａｒｍａ报道的果蝇的无翅基因ｗｉｎｇｌｅｓｓ　（ｗｇ）为同源基因，因而将两者合称为Ｗｎｔ［１］。近十年来对果蝇，两栖类，哺乳类到人类Ｗ

2、ｎｔ族基因，编码产物及其生物学效应的研究表明，Ｗｎｔ信号途径参与了从胚胎到成体的一系列控制细胞生长发育及分化的调控，特别是在干细胞和肿瘤生物学研究中越来越突出了其潜在的价值。　　１Ｗｎｔ信号转导通路的组成　　Ｗｎｔ基因属于原癌基因，其编码的Ｗｎｔ蛋白是分泌性蛋白。在脊椎动物中已发现至少２０种，其中人类有１６种。长度大约为３５０～３８０个氨基酸。起始为疏水信号序列，其后包含着几个糖基化位点，并且富含半胱氨酸。Ｗｎｔ受体蛋白佛力子（ＦＺ）位于细胞膜上，由ＦＺＤ基因家族编码，是一族反复７次穿越细胞膜的跨膜蛋白［２］。β连环蛋白（β－ｃａｔｅｎｉｎ）是Ｗｎｔ

3、信号通路中有调控转录活性的关键成员，能在细胞核内与Ｗｎｔ通路另一成员ＴＣＦ结合从而激活靶基因的转录。糖原合成激酶３β（ＧＳＫ３β）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，起到破坏ＡＰＣ复合体的关键作用。在无Ｗｎｔ信号时有活性，将磷酸根加到βｃａｔｅｎｉｎ的四个Ｎ端位点使这些磷酸氨基酸作为βｃａｔｅｎｉｎ上的一种标志。在Ｗｎｔ信号存在时，磷酸化βｃａｔｅｎｉｎ促使βｃａｔｅｎｉｎ降解。ＡＰＣ是一种与结直肠癌发生有关的抑癌基因，能结合Ｗｎｔ途径中的多种成分，如Ａｘｉｎ、ＧＳＫ３β、βｃａｔｅｎｉｎ。ＡＰＣ能刺激βｃａｔｅｎｉｎ被ＧＳＫ３β磷酸化。在调节β

4、ｃａｔｅｎｉｎ的稳定性中起负性作用，促进βｃａｔｅｎｉｎ的降解。轴蛋白（Ａｘｉｎ）起支架蛋白的作用，可使ＧＳＫ３β靠拢βｃａｔｅｉｎｎ而促进βｃａｔｅｎｉｎ被ＧＳＫ３β磷酸化，并促进βｃａｔｅｎｉｎ的降解。Ｄｓｈ使Ｗｎｔ信号的正调节物，是Ｗｎｔ途径最上游的细胞内成分。有Ｗｎｔ信号时被激活起支架蛋白作用。有三个高度保守的结构域在其功能中起重要作用。Ｄｉｘ域通过与Ａｘｉｎ的相互作用在拮抗破坏ＡＰＣ复合体中起直接作用。ＤＥＰ域通过在细胞中的定位与微管细胞骨架的关系而调控Ｗｎｔ途径的活性中起重要作用［３］。酪氨酸激酶（ＣＫＩε）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋

5、白激酶，对Ｗｎｔ途径起正调节作用。ＣＫＩε的表达使βｃａｔｅｎｉｎ稳定。Ｔ细胞因子／淋巴样增强因子１（ＴＣＦ／ＬＥＦ１）是序列特异的ＤＮＡ结合蛋白，能将βｃａｔｅｎｉｎ定位于靶基因的启动子的部位。ＭＹＣ基因位于Ｗｎｔ途径的末端，属于即刻早期反应基因，是调控细胞周期的主要基因。在正常情况下ＭＹＣ不仅与细胞增殖有关，与最终阻止细胞增殖的细胞程序化死亡也有很大关系［４］。　　２Ｗｎｔ途径的实现　　Ｗｎｔ通路是通过调节ＴＣＦ／ＬＥＦ１家族的ＤＮＡ结合蛋白转录性质来调节细胞的行为的。其核心是胞质内βｃａｔｅｎｉｎ的稳定性。βｃａｔｅｎｉｎ水平低下时

6、，Ｗｎｔ通路关闭。当其水平较高时，Ｗｎｔ通路开放。βｃａｔｅｎｉｎ在细胞内水平受两组蛋白质的功能竞争调节。一组为降解蛋白类：ＡＰＣ蛋白复合体，由ＧＳＫ３β、Ａｘｉｎ及ＡＰＣ蛋白组成；另一组为拮抗蛋白类，包括：Ｄｓｈ、ＣＫＩε、ＧＳＫ３β结合蛋白（ＧＢＰ）［５］。在正常未受刺激的细胞中无Ｗｎｔ信号，胞质内βｃａｔｅｎｉｎ大部分与细胞膜上钙黏着蛋白结合使之附着于细胞骨架蛋白肌动蛋白上，介导同型胞间黏附。对于少部分的βｃａｔｅｎｉｎ，ＡＰＣ复合体中Ａｘｉｎ使ＧＳＫ３β向βｃａｔｅｎｉｎ靠拢并与ＡＰＣ一同促使βｃａｔｅｎｉｎ氨基末端ｓｅｒ／ｔｈｒ位点

7、被磷酸化进而泛素化。最终被蛋白水解酶所降解。同时ＴＣＦ／ＬＥＦ与多种转录抑制蛋白，如ＧＲＯ家族成员Ｃ末端结合蛋白（ＣｔＢＰ）等结合而阻止Ｗｎｔ靶基因的表达。当Ｗｎｔ通路活化时，Ｗｎｔ与受体ＦＺ结合激活细胞内的ＣＫＩε。ＣＫＩε使Ｄｓｈ磷酸化，释放ＧＢＰ，结合与Ａｘｉｎ联系的ＧＳＫ３β，从而抑制ＧＳＫ３β对βｃａｔｅｎｉｎ的磷酸化降解的作用使未磷酸化βｃａｔｅｎｉｎ在胞质中积累并转运到核中，破坏ＬＥＦ／ＴＣＦ家族与ＧＲＯ、ＧＢＰ抑制蛋白形成的复合蛋白。从而激活转录因子，进一步激活ＭＹＣ基因开始进行转录，刺激细胞增殖。　　３Ｗｎｔ通路的信号活性　　３.

8、１Ｗｎｔ通路对造血干细胞及造血微环境的调节各种组织器官的发育过程中，都存在Ｗｎｔ信号的传递在造