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1、小细胞肺癌分子标志物PARP1探究进展［摘要］小细胞肺癌是一个侵袭性强的恶性肿瘤，其转移性和治疗效果均与非小细胞肺癌不同。肺癌的临床预后的改善，越来越多的与建立在致病机制基础上的分子标志物的靶向治疗有关。虽然已知小细胞肺癌有很多基因变异，但尚未明确某些分子靶向治疗能够延长小细胞肺癌的生存期。近年来，研究发现PARP1可以作为治疗小细胞肺癌患者的潜在靶点，小细胞肺癌对PARP抑制剂有显著的敏感性。本文主要就PARP1作为分子靶向治疗基因在小细胞肺癌中的研究进展进行详细总结。［关键词］PARP1；小细胞肺癌；分子靶向治疗
2、［中图分类号］R734.2［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2012)12(b)-0066-03小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的发病率和死亡率一直居高不下，其发生的主要因素与吸烟相关。在美国，小细胞性肺癌(SCLC)在肺癌中占13%［1］。与比较常见的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)相比,SCLC的特点是侵袭性更强，倍增时间更快，生长分数更高，转移更快。临床表现的不同也反映其治疗缓解效果的不同。相对于NSCLC,SCLC初始化疗和
3、放疗的效果更好，但易发生继发性耐药，易复发。因此，SCLC的治疗效果仍然令人失望，5年生存率小于10%［l］o尽管NSCLC患者的标准化疗总缓解率低，但携带表皮生长因子受体(EGFR)突变或者EML4-ALK融合基因的亚群针对靶向治疗有很高的总缓解率［2-6］o已知SCLCs中基因变异，包括Rb基因缺失［7］、C-Kit基因过表达［8］、端粒酶活化⑼、c-Myc基因扩增［10］与p53基因突变［11-12］o然而,至今临床上并未成功针对这些基因进行靶向治疗。所以，寻找类似NSCLC的EGFR和EML4-ALK有效的靶
4、向治疗基因对SCLC非常重要。近期，Byers等［13］研究发现PARP1可以作为治疗SCLC患者的潜在靶点，已有研究显不在乳腺癌和卵巢癌治疗中有很多临床药物是PARP的抑制剂，PARP抑制剂药物的使用可以明显降低SCLC的进展。1PARP1的基本特征PARP(polyADP-ribosepolymerase)是参与DNA修复的多聚酶家族。PARP1和PARP2是PARP家族中研究最多的两种酶。环境暴露(如离子辐射)及DNA复制会导致DNA损伤。DNA损伤则可以通过以下机制进行修复：碱基切除修复(baseexcisi
5、onrepair,BER),错配修复(mismatchrepair,MMR),核昔酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER),单链退火(singlestrandarmealing,SSA),同源重组(homologousrecombination,HR)和非同源末端连接（nonhomologousendjoining,NHEJ）［14］oPARP是利用BER途径进行DNA修复［15］。PARP1有3个结构域，其功能分别是：DNA结合、自调和催化功能。DNA断裂会导致PARP1的募集并与DN
6、A损伤位点结合，PARP1的催化活性增强，并形成长的分枝状的聚（ADP-核糖）（PAR）链。PAR的净负电荷可以启动BER途径中的DNA修复蛋白募集至DNA损伤位点，PARP1接着从损伤位点移除。除了在BER途径中的作用，PARP1在HR和NHE途径中也有一定作用［16］。2PARP1及其抑制剂的临床应用研究PARP1在很多种癌症中都过表达，尤其在乳腺癌中［17］,其表达与癌症的总预后相关。1980年，首次研究发现PARP抑制剂可通过增强DNA损伤而提高细胞毒性化疗的疗效［18］。PARP抑制剂处于临床开发阶段，其机
7、制主要通过模拟烟酰胺腺嚓吟二核昔酸结构，结合酶催化结构域，抑制其自身调节，继而使酶从DNA损伤位点释放。同时，PARP抑制剂也可以组织其他修复蛋白移至DNA损伤部位［16］o临床上有一些PARP抑制剂正在临床试验，包括rucaparib（CO-338、AG014699.PF-0367338,口服或静脉注射），iniparib（BSI-201）,olaparib（AZD-2281,oral）,veliparib（ABT-888,口服），MK-4827,BMN-673,CEP-9722（口服）和E7016（GPI2101
8、6,口服）。与正常组织（例如胃肠黏膜或者骨髓）相比，当DNA损伤只选择性地发生在肿瘤组织时，PARP抑制剂可以增强细胞毒性化疗的疗效［16］o临床试验中，PARP抑制剂作为单一用药，与BRCA突变或者DNA损伤治疗相关。已有研究证实Olaparib单一用药在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌或者卵巢癌患者中有效［19-21］,在BRCA突变,尤其是
