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1、非小细胞肺癌的主要分子标志物张绪超吴一龙教授广东省医学科学院&广东省人民医院广东省肺癌研究所华南临床基因检测中心2009-11-24内容•基因检测主要意义：诊断、预后、预测•现状：已经开展及潜在的基因检测–肺癌关键信号通路上的分子变异–EGFR通路、KRAS–多基因检测•基因检测的质量管理及注意事项•小结诊断：预后：反映个体是否处反映肿瘤对个体转于疾病状态或患归的效应、疾病的病基因携带状态。自然过程，与干预生物标志物手段无关。预测：反映药物等干预手段对肿瘤病灶及进展的效应。非小细胞肺癌的关键信号途
2、径1.DNA损伤修复:NER,MMR2.细胞周期3.生长因子信号途径•EGFR•IGFR•cMET•ALK•…核酸切除修复途径•ERCC1：–在早期患者：qRT-PCR或IHC高表达,生存预后好(94.6mvs35.5m,p=0.01,bySimon,etal.；HR0.66,p=0.009,IALT-Biotrial)，而RafaelRosell报告qRT-PCR高表达与不良预后相关–在晚期患者：qRT-PCR高表达，不良预测(HR0.32,p=0.005,byLordRVetal.)；在IAL
3、T试验中证实低表达能够从化疗获得生存获益（IHC-ptsHR0.65,p=0.002;inIHC+pts,HR1.14）–ERCC1与铂类化疗有明确的交互作用，即能预测化疗疗效。Q:whichisbetter,qRT-PCRorIHC?DNA损伤修复途径•RRM1：早期术后高表达，好的DFS。晚期低表达，化疗生存获益（13.7mvs3.6mbyRoselland13.6mbySimonG）•BRCA1：高表达，不良生存预后（qRT-PCRbyRosell，HR1.98,p=0.02)；从抗微管类药
4、物获益，对铂类耐药。细胞周期调节蛋白•TP53：–Meta分析bySteels，2001•IHC:HR1.25(95%CI1.09-1.43)•Genemutation:HR1.65(1.35-2.00)–JBR.10trial(辅助Cis+Vinorelbine对比观察)•IHC–52%inobservationgroup:HR1.89,95%CI1.07-3.34,p=0.03–Highlevel,benefitfromchemo:HR0.54,p=0.02–Significantintera
5、ctionbetweenChemoandTP53(p=0.02)•Mutation(exons5-9)–Inobservationgroup,nosurvivaldifferenceinmTP53pts–mTP53+veptsnotbenefitfromchemo–总的来说,TP53表达是不良预后因子，但是化疗的好的预测因子。细胞周期调节蛋白•Beta-tubulinclassIII：–IHC:高表达，不良PFS及OS（JBR.10，HR1.52,p=0.03and1.39,p=0.08)–qRT
6、-PCR:低表达，对paclitaxel+carboplatin敏感，但对vinorelbine+cisplatin不敏感–需要进一步验证EGFR信号途径：蛋白表达、拷贝数、突变？•EGFR蛋白表达:–40-80%NSCLC，是个弱的预后和预测因子（BR.21andISEL）•EGFR拷贝数变化：–BR.21和ISEL:高CN与不良生存预后相关，但能从TKI获益–高拷贝能从chemo+cetuximab获益byHirschF.但BMS-099试验结果相反–INTEREST:高拷贝不能预测RR及总生
7、存获益，但与好的PFS相关.–IPASS:EGFR突变阴性、高拷贝患者不能从TKI获益–总的来说,EGFR拷贝数在不同条件下预测价值不一，需要进一步验证。EGFRFISHEGFRFISHnegativepositiveDisomyTrisomyPolysomyGeneamplification1CappuzzoF,etal.JNatlCancerInst2005;97(9):643–55EGFR、KRAS突变与肺癌：---均是lungcarcinoma中突变频率最高的基因之一fromhttp://
8、www.sanger.ac.uk/perl/genetics/CGP/cosmic肺癌中EGFR基因突变热点AA.Subst.exon18:G719X点突变exon19:E746–A750等缺失exonEGFR20:突变：插入、点突变T790M等ComplexMuts.exon21：L858RExons18、19、20、21Indels..肺腺癌中的EGFR突变谱耐药突变NotallEGFRmutationsarecreatedequal!敏感突变Sharma,NatRevCanc
