吡格列酮对糖尿病肾病保护作用研究进展

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1、毗格列酮对糖尿病肾病保护作用研究进展杜贯涛刘广军(常州市第二人民医院药事科江苏常州213003)【摘要】糖尿病肾病是糖尿病主要常见并发症之一，毗格列酮是一种过氧化体增殖物激活型受体γ激动剂，改善糖代谢、减轻胰隔素抵抗、调节血脂、控制血压、改善肾脏血管细胞的活性和功能、降低尿白蛋白排泄和抗炎等作用,从而在糖尿病肾病发展过程中发挥一定保护作用，木文就毗格列酮抗糖尿病肾病的作用机制做一简要综述。【关键词】毗格列酮糖尿病肾病【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)36-0086-02曝哇烷二酮类药物为20世纪

2、80年代初研制成功的一类具有提高胰岛素敏感性，可以用来治疗2型糖尿病的药物川比格列酮(Pioglitazone)是曝哇烷二酮类主要药物之一，其作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。糖尿病肾病即糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病主要常见并发症之一，其早期的临床症状主要表现为微量白蛋白尿，在病理学上表现为肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽,最后导致肾小球纤维化、硬化。但是糖尿病肾病发病机制较为复杂，虽传统的控制血糖、调节血脂和改善血压的方法可以使糖尿病肾病改善，但是糖尿病肾病的发牛

3、发展在世界范围内仍呈盛行趋势。近年来国内外越来越多的研究表明，毗格列酮具有优越的间接和直接的肾脏保护作用』比格列酮在糖尿病肾病中的临床应用也时见报导，木文对毗格列酮对糖尿病肾病的保护机制做一简要综述。1改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗毗格列酮的作用机制主要是高度选择性结合并强力激活核因子受体家族中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)来发挥其药理学活性作用。毗格列酮改善胰岛素敏感性，调节血糖机制主要为毗格列酮与PPARγ的配基结合区结合后使其激活,并与被9■顺式维甲酸激活的维甲类受体(RXR)形成异二聚体，此二聚体

4、作为转录因子与DNA±的特异性核苗酸序列:PPARγ^答元件结合，被毗格列酮激活并发生构型上变化的异二聚体进一步征集有关的蛋白辅助因子形成一复合物，后者促进核蛋白的乙酰化，使核小体的构型处于更为开放、活跃的状态;另--方面又直接与基础的转录机构进行相互作用，通过上述机制毗格列酮调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，以此达到改善胰岛素敏感性、降低血糖的目的［1］。在胰岛素抵抗患者和糖尿病动物模型中实验显示毗格列酮可减弱高胰岛素血症和改善胰岛素敏感性，毗格列酮可选择性作用于膜岛素信号途径，在脉管系统通过抑制促分裂原活化蛋白激酶和增强磷脂酰肌醇

5、3激酶途径来修复二者平衡，在代谢方面仅通过磷脂酰肌醇3激酶途径起作用，改善胰岛素抵抗状态,增加胰岛素敏感性。人量临床研究证实［2・3］毗格列酮可在细胞水平提高肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素敏感性，增加外周组织对葡萄糖的利用和减少肝糖输出,从而降低2型糖尿病患者血糖水平，减少发生视网膜病变和肾脏病变风险。卩比格列酮活化PPARγ后，增强葡萄糖转运子1和4基因表达，使其向细胞表面移动活性增加，导致葡萄糖摄取与转运增加；改善胰岛B细胞功能，增加胰岛素曲线下面积和胰岛素含量。可见毗格列酮有很好的降糖效应，增加胰岛素敏感性，减少高糖作用引起的血管病变

6、2调节血脂糖尿病肾病患者往往存在血脂和脂蛋白的代谢异常，而且糖尿病会增加高脂血症对血管壁的损伤，在糖尿病肾病长期慢性的高血糖状态下，脂质可以发生糖化或氧化,糖化或氧化的脂质如低密度脂蛋白(LDL)具有免疫原性和细胞毒性,可以造成血管的内皮损伤，并且使一-氧化氮(NO)依赖的血管扩张机制受损，更加加重了糖尿病肾病的病理损害。多项多中心、随机、双盲临床研究表明，毗格列酮治疗后，患者甘油三酯(TG)水平降低9.9%〜12.3%,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)增加18.1%~20.3%,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)适当增加5.2%〜9.6%,提示长期毗

7、格列酮治疗可改善TG和HDL・C水平［4,5］。毗格列酮调节血脂水平的可能与以下因素有关:抑制脂肪组织释放自由脂肪酸；增加脂蛋白脂酶介导的脂解作用，促进血循环中极低密度脂蛋白清除率；同吋增加对载脂蛋白CIII产生的抑制作用。毗格列酮治疗的患者LDL・C增加，与载脂蛋白B(ApoB)增加无关，而是伴随着向LDL大颗粒转变增加，并且相对于罗格列酮，毗格列酮治疗更能有效增加大颗粒LDL浓度，同时降低影响血管粥样便化形成的小而致密的LDL颗粒浓度。另有研究显示毗格列酮对HDL水平的直接作用与脂联素水平升高也有一定相关性⑹7］。3控制血压研究发现［8,9］,卩

8、比格列酮不仅可使组织对胰岛素增敏，而口可降低动物和人的血压。其降压作用主要与其减轻胰岛素抵抗;改善内皮功能、