血管内皮细胞生长因子的作用及调节

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1、综述文章编号：］00025404(2000)0720705203血管内皮细胞生长因子的作用及调节Theroleandregulationd*vascularendothelialcellgrovrthfactor初同伟综述,王正国侏佩芳审校(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所第四研究室，重庆400042)血管内皮细胞生长因子(Vascularendothelialcellgiuwthfac2tor.VEGF)是1989年住rrara等】在牛垂体星状细胞体外培养分离出的一种糖蛋口,其在体内外都表现出特异性地促进血管内皮细胞的生长并诱导血管生成作用，故此称为VEGFo目前已知多种生长因子

2、和细胞因子具有促进血管生成的作用，然而在众多的血管生成因子中2ECF是最有力的血管生成因子，它避过和Ifa管内皮细胞的特异性受体结合,具有强大的促内皮堆殖促1111管生成作用。其它血管生成因子的血管生成作用是全部或部分通过增强VECF的表达及生成作用实现的2。实验据提示，其形成包括一个相互调节的网络系统，受许多正向三负向调节信号之间平衡的严密控制。近来，国外学者对VEG的分子生物学基础及其在机体的生理和病理过程中的作用和制和生成调节方面进行了一些研究工作•并获得许多有意义菸发现，现就近几年来另于VEGF对机体的作用及其调节方面序迸行的研究作一综述。1VEGF的分子生物学基础1.1VECF

3、的基因编码人的V03；基因位于染色体的6p2I,3，该基因全长为28kb编码VEGF的基因长约14kb,由8个外显子9个内含子交替纟E成2EGF基因启动子包含5个SP21结合部位和1个AF21结色部位(含C2fbs和Ojun)编码产物为(34〜45)xl"的同源二聚体糖蛋白，由两个分子戢为(17〜22)xltf的相同亚基通过二硫键相连，等电点为8.5,有很强的耐热和耐酸能力，如被込原，则丧失所有生物学活性'。VEGF基因经过转录水平的奧切，可产生5种不同的转录子“c由于VECF—般是以游离形式发挥作用，含肝參的糖蛋白可能是VECF的结合位点，而结合型的VEQ•可能是一种储备形式，当机体需

4、要时，通过蛋白水懈酶的调节作用，使其释放出来。这提示VEGF的活性是在两个水平上调节的，即在基因水平和蛋白水解酶的调节性释放。1.2VECF的受体VECF通过与其受体结合而发挥生物学效应。目前已在111管内皮细胞膜上检出两种具有与VECF高度特异结合的受怀fkl(l；m?21ikctyrosinekinase)和flkl(I渔alliverkinase，亦称KDR),基金项目：国家重点基础研究发展规划项目(G1999054204)作者简介:初同伟(1967-)，男，山东省在平县人，博士研究生，主治医师，讲师，主要从事脊髄损伤及骨创伤愈合方面的研究。电话:(023)68752490收稿日期

5、:20002()1215:修回日期:2(XX)2()3223属于酪氨酸激酶受体家族第三亚型§。VEGF受体仅存在于血管内皮细胞中。虽然前两种受体都与VEGF具有高度的亲和力，但研究发现其功能却存在差异。缺乏fltl受体的小鼠主要表现为大小血管内皮细胞的损害，但内皮细胞的分化却未见异常;而tlkl受体缺乏小鼠存在内皮细胞成熟障碍和造血祖细胞的严重减少°5。另外血管内皮细胞还特异性的表达一种酪氨酸激酶受体加4,和前两个受体不同的是flt4在胚胎初期阶段存在与内皮细胞的干细胞,随后定位在小静脉和淋巴内皮细胞中，到成年后仅能在淋巴内皮细胞中检出，VEGF—般不与其结合。1.3VECF的生物学特性

6、VECF的生物学特性主要表现在两方面：增加微血管的避透性和特异性的与血管内皮细胞受体结合，促进血管内皮细龍的分裂和增殖，进而导致新生血管的生成。细胞体外培养发现・VECF与内皮细胞受体结合后，可立即引起钙离子内流攬秒钟细胞内钙离子浓度升高4倍以上，并且刺激三磷酸肌醇笊累积，因此认为是通过磷脂酶C的作用*。增加血管的通透性是VECF的重要作用之一，其浓度不足nrn)l/L就可以发挥作用，在注射几分钟内就有效，单次注射可引起一过性的可逆哲的通透性增高，这种作用十分强烈，该效应是组织胺作用浓艮的5万倍，维持时间约30min;由于它是通过受体结合发挥作用，所以，这种作用不被组织胺或其他炎症因子抑

7、制剂阻断°2VEGF对机体的作用2.1机体生长发育研究表明,VECT在动物机体生长发育中起着极其璽要的作用。Gerber®在实验中用可溶性的VEGF受体蛋白mRt(123)2lgG及基因诱导两种途径抑制VEGF的表达。结果发现，新生鼠的死亡率明显增高，生长受到抑制，器官受到损害，其中以肝脏最为明显；超微结构显示内皮细胞和其它细胞结构的异常改变;组织学和生物化学结果观察到和肝肾功能衰竭一致的变化。表明VEGF不但对增殖极为矢键，而且对