血管内皮细胞生长因子及受体对脑损伤的保护作用

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1、血管内皮细胞生长因子及受体对脑损伤的保护作用【摘要】血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体在脑组织损伤后的表达和上调起到了血管神经再生、保护和修复的作用。本文对其生物学效应、表达的规律和外源性治疗可能性等方面综述，认为应用VEGF及受体对脑损伤具有保护意义，可望成为一种新的治疗脑损伤的方法【关键词】脑损伤;脑保护;血管内皮;细胞生长因子;受体Abstract：Angiogenesis,neuroprotectionandnerveregenerationaremajorbiologicalfun

2、ctionsofvascularendothelialgroayindicatethreefunctionsasdescribedabove.Inthisarticle,biologicaleffect,changeofexpressionandadministrationofVEGF/VEGFRarerevie;cellgroRNA的稳定性增强，半衰期延长，表明低氧调节VEGF不仅发生在转录水平，同时发生在转录后水平。VEGF通过fms样酪氨酸酶受体(fmsliketyrosinekinase,

3、Flt1)和含有激酶插入域的受体(kinasedomainregion,KDR/Flk1)结合发挥生物学效应。体内一些其它的因素也参与了VEGF的调节,如白介素6(IL6)、转化生长因子(TGF)及血小板源内皮细胞生长因子(PDGF)[4]。　　VEGF的生物学效应主要有血管生成作用、神经营养和神经保护作用。在促血管生成方面，VEGF能够促使内皮细胞有丝分裂，诱导血管内皮细胞的分裂、增殖，并促使内皮细胞迁移，增强了毛细血管通透性、使血浆外渗，有利于新生血管以出芽的方式促成周围血管大量血管形

4、成，新生血管的数量与VEGF的表达密切相关[5]。VEGF的神经保护和再生研究相对较少，其机制也不甚明确。初步研究表明VEGF对神经组织有直接保护作用和促进神经轴突发芽、神经元数目增加的作用。Jin等[6，7]用VEGF作用于离体培养的鼠大脑皮质神经元和大鼠脑室，观察到神经元数目明显增加，神经元轴突增殖和延长，VEGF受体flk-1表达上调，并且用flk-1阻滞剂能够降低VEGF的效应。　　2VEGF在脑组织中的表达　　VEGF在急性缺血性脑损伤中的表达有许多研究。实验表明，脑缺血后18小时神经细

5、胞有VEGF的表达，24小时达到高峰，而内皮细胞则在7天达到高峰并持续14天以上。巨噬细胞可能是缺血早期VEGF的主要[8]。an等[14]采用外源性VEGF蛋白处理大鼠胚胎脑组织后观察微血管生长情况，发现组织血管数量增加，血管腔扩大，侧枝血管生成，并且还观察到神经元和胶质细胞的密度增加。而在经抗VEGF抗体处理后，上述改变明显减弱。他认为外源性VEGF能促进脑微血管的增生，胶质细胞增加，从而对神经元提供一个理想的修复环境。Rovak等[15]将外源性VEGF165用于促进大鼠的周围神经移植，发

6、现在神经吻合处可见神经轴突的发芽和伸长，认为VEGF165能够对移植后的周围神经组织进行修复。还有将大鼠脊髓横贯性损伤后用VEGF165基因处理损伤处，发现伤后3~10天VEGF的明显表达，皮质脊髓束的逆行性变性改变得到改善，而且还发现在损伤部远端有新生的轴突[16]。　　4外源性VEGF治疗脑损伤的导入载体和途径　　目前脑组织血管生成研究的焦点在于如何建立一种简便、安全、快速、有效的VEGF引入体内途径，并最大程度地发挥生物学效应。常用基因治疗的基因导入方法有：病毒载体介导(如疱疹病毒、腺病毒

7、、逆转录病毒)、脂质体介导、质粒介导、基因埋线、球囊导管导入、应用转化细胞包被冠脉内支架给药等，但以病毒载体介导体系最为稳定，并且转移率较高，在生物医学实验中成为最常用的基因载体。　　在如何引入外源性VEGF的研究方面，国内外学者做了一些有益的尝试。Yano等[17]将VEGF165制成胶囊后置入大鼠纹状体，使VEGF能够持续小剂量的释放，认为对减轻缺血性脑损害，提高神经功能恢复有利。Rosentein等[18]将外源性VEGF注入缺血性损伤大鼠大脑皮质，观察到注射部位明显而局限的血管生成。国内

8、孟云等[19]研究了经脑室内注射VEGF165对实验性大鼠脑出血血脑屏障的影响，发现在脑出血后24小时血脑屏障的通透性达到高峰，以后逐渐下降，与对照组相比有显著性差异。认为经脑室内注射VEGF165对实验性大鼠脑出血脑水肿有保护作用。在VEGF基因治疗的研究方面，国内外学者也作了大量的探索，给药途径以脑表面及蛛网膜下腔为多。Christenson等[20]将表达基因或目的基因的复制缺陷型病毒载体通过小脑延髓池导入鼠和狗的脑脊液中，观察到脑室表面和脑动脉的外膜等区域有不同程度的V