28尼莫地平原研处方工艺分析

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1、1•概述尼莫地平最早由德国拜耳公司以尼莫地平片(Nimotop)上市，为原研制剂。早期用于治疗高血压治疗，现在研究指出用于预防蛛网膜下腔出血有良好效果。本品为1,4■二氢毗喘类钙离子拮抗剂，对脑组织受体有高度选择容易透过血脑屏障。通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的，从而保护了脑神经元，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血，提高对缺氧的耐受力。本品能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔岀血引起的脑血管痉挛所造成的脑组织缺血性损你能降低红细胞脆性及血液黏稠度，抑制血小板聚集,抗血栓形成。在适宜

2、剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管。本品还可以改善老年性脑损伤患者的记忆障碍。最新循证医学结果证明本品能有效改善卒中后认知功能。本品口服吸收快，生物利用度仅为13%,约于1小时内达到峰值浓度，半衰期约为1?2小时，彻底消除时间约为8?9小时，95%以上的药物与血浆蛋口结合。大部分以代谢产物的形式排岀体外。本品可透过胎盘屏障，并可分泌入乳汁。慢性肝功能损害患者中本品的生物活性增加，其血药浓度峰值可达正常人的2倍。①用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善。各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经

3、障碍高血压、偏头痛等。②也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。③对突发性耳聋也有一定疗效。本甜为浅黄色粉末，不溶于水，溶于乙醇和氯仿。对光敏感，对热、潮湿、氧和水都较敏感。配成的溶液暴露在光下时，很快进行光氧化而生成无活性的毗喘类化合物。本品为光学异构体的混合物，右旋尼莫地平的作用比左旋光学异构体明显降低。原料药性质解离常数：pKa=5.41(强碱)在齐pH值溶出介质中的溶解度(37°C)：pH1.2：未测定pH4.0：未测定pH6.8：未测定水：0.012mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。在各pH

4、值溶出介质中：未测定。光：未测定。BCS分类：II类2•上市情况(1)尼莫地平片：国内尼莫地平片共有67个批准文号，有三种规格：20mg、30mg和50mg。其中包括本地企业共66个批准文号，和由拜耳公司进口本地化尼莫地平片1个批准文号，规格30mg。1家进口药品，为德国BayerVitalGmbH生产，规格30mgo(1)尼莫地平胶囊：国内尼莫地平胶囊共有13个批准文号，有两个规格：20mg、30mgo无进口产品上市。无进口本地化产甜上市。尼莫地平目前在欧美等多个国家上市销售。2•原研情况尼莫地平最早由德国拜耳公司

5、以尼莫地平片(Nimotop)上市，为原研制剂。FDA无片剂上市，软胶囊参比制剂的申请人为BANNERLIFESCIENCES,规格30mg：国内尼莫地平片有进口制剂，也有本地产品上市，均为拜耳生产，商品名为尼膜同，规格30mgo国内一致性评价的参比制剂可选德国拜耳公司的进口产品，也可选用本地化产品。尼莫地平胶囊国内无进口产品，无进口本地化产品，未查询到国外有硬胶囊上市,FDA±市为软胶囊。硬胶囊建议进行验证性临床试验。国产20mg的建议先增加规格，30mg,做BE,小规格处方与30mg—致，可免BE.3•处方工艺分

6、析制剂处方尼莫地平软胶囊（FDA,BANNERLIFESCIENCESKNIMODIPINE）辅料组成：轻丙甲纤维素（助悬剂），犹太甘油，薄荷油，聚乙二醇（分散剂）。囊材组成：明胶（基质），甘油（增塑剂），山梨醇（增塑剂，抗氧穿透，防止囊壳老化,同时有轻微崩解效果）、甘露醇（增塑剂，防止囊壳脆化），二氧化钛（遮光剂）、山梨糖醇酹（崩解剂，与明胶中多肽发生酸解，改善溶出速率）。印字：氧化铁黑，丙二醇（润湿剂）本品为软胶囊，囊壳放置的过程中随着时间延长，囊壳中的增塑剂溶解在药液内,导致囊壳变硬，易脆化，故加入甘露醇防止囊

7、壳脆化尼莫地平片（EMA,拜耳制药的Nimotop）片芯组成：微晶纤维素，玉米淀粉，聚维酮，交联聚维酮和硬脂酸镁。包衣辅料：疑丙甲纤维素，聚乙二醇4000,二氧化钛和氧化铁黄。制剂工艺为聚维酮为粘合剂的湿法制粒或一步制粒、压片和包衣。建议对原料进行微粉化处理或固体分散,我国研究人员范金红等在对6种尼莫地平片剂的溶出度比较研究中证实，工艺对片剂溶出度的影响作用很大。