11多潘立酮片原研处方工艺分析

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1、多潘立酮片原研处方工艺分析概述1974年，杨森制药合成多潘立酮。1979年，多潘立酮取商品名为''吗丁咻〃并于瑞士和西德上市，为原研制剂。「由胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良症。-上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛；-暧气、肠冒胀气；-恶心、呕吐；-口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。2•功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐。用多巴胺受体激动剂（如左旋多巴、澳隐亭等）治疗帕金森氏症所引起的恶心和呕吐，为本品的特效适应症。1.药理作用本品为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃-食道反流，增强胃蠕动，促进两

2、排空，协调胃与十二指肠运动,抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。本品不易透过血脑屏障。动物试验结果表明，多潘立酮在脑内的浓度很低，同吋显示出多潘立酮对外周多巴胺受体有极强的作用。在使用者（尤其成人）中罕见锥体外系反应，但多潘立酮会促进脑垂体催乳素的释放。其抗催吐作用主要是出于其对外周多巴胺受体及血脑屏障外的化学感受器触发区多巴胺受体的双重阻滞作用。2•毒理研究在一项用大鼠进行的研究中，在对母体产生毒性的较髙剂量（人体推荐剂量的40倍）下，多潘立酮显示了生殖毒性。但在小鼠和家兔的试验中，未发现此现象。在体外和体内电生理学研究中，多潘立酮在高浓度下可能会延长QT

3、c间期。本品空腹口服后吸收迅速，30-60分钟可达峰值血药浓度。胃酸减少会影响多潘立酮的吸收。多潘立酮的血装蛋白结合率为91-93%。健康志愿者单剂量口服本品，血浆半衰期为7-9小吋，严重肾功能不全的患者半衰期有所延长。本品几乎全部在肝内代谢。用诊断性抑制剂进行的体外代谢试验表明,CYP3A4是细胞色素P-450参与多潘立酮N-去桂化作用的主要形式，而参与多潘立酮芳香族径基化作用的有CYP3A4,CYP1A2和CYP2E1O通过尿液排泄总量为31%,原形药占1%；粪便排泄总量66%,原形药占］.0%。2•上市情况国产多潘立酮片(DomperidoneTablets)共有24个批

4、准文号，规格为5mg>lOmgo有进口本地化产品上市，即西安杨森药业的多潘立酮片，商品名：吗丁咻，规格5mg>10mgo原料药性质解离常数：pKal=7.8在各溶出介质中的溶解度：pHl・2：0・1~1・Omg/mlpH4・0：0・1~1・Omg/ml.pH6.8：0.lmg/ml以下水：0.lmg/ml以下在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。在各pH值溶岀介质中：未测定。光：未测定。BCS分类：联有进口产品上市。为韩美笏品株式会社生产的多潘立酮片，商品名：益动,规格为10mg（相当于多潘立酮）。本品尚未在美国上市，但已在欧洲和日本上市。上市规格为5mg、lOmgo2.原研情况

5、日本参比制剂为协和发酵制药公司的多潘立酮片，规格为5mg、10mg,商品名NAUZELIN,该商品名实际的持有人为比利时杨森制药，为原研制剂。西安杨森笏业的多潘立酮片,商品名：吗丁卩林，规格5rng、10mgo为原研地产化产品。2•处方工艺分析制剂处方处方来源：pMDA,協和発酵9＞株式会社的NAUZELIN规格：5mg/1Omg片芯组成：淀粉，一水乳糖，二氧化硅和硬脂酸镁。包衣组成：疑丙甲纤维素，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇和巴西棕*闾蜡。制剂工艺可能为湿法制粒、压片、包衣。吴小涛等人发明公开了活性成分马来酸多潘立酮、选自微品纤维素和淀粉的稀释剂、选自竣甲基淀粉钠的崩解剂、选

6、自聚维酮的粘合剂、选自二氧化硅的助流剂和选自润滑剂的硬脂酸镁组成。本发明崩解迅速明显改善了溶出度效果，同时提高了其稳定性。专利：［0010］本发明涉及一种多潘立酮微粒，其特征在于:平均体积粒径小于20MM,BET比表面积至少为4.0m2/G,具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积。其制备方法包括如下步骤色1）将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液T;（2）搅拌条件下在溶液I屮加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；（3）分离多潘立酮微粒,即可。［0011］根据本领域常识，本发明中所述的酸应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。本发明屮，所述的配伍是指

7、可共存，无不良彫响。所述的酸可为单一的酸，也可为两种以上成分组成的复合酸，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢澳酸、马來酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、乙二酸屮的一种或多种。较佳的酸是盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。所述的酸化剂的用量为使多潘立酮完全溶解的最小量的「1.2倍，较佳地为广1.05倍。当为盐酸时，盐酸与多潘立酮的摩尔比值为0.旷1.3,较佳地为1.0~1.1。［0012］本发明中所述的溶剂为有机溶剂、或