药物设计工具之qsar

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1、定量构效关系(Quantitativestructure-activityrelationship,QSAR)QSAR研究基于生物活性变化与一组化合物中的结构和分子变化相关联。从相关性产生统计模型，以开发数学模型预测新型化合物的生物学特性。需要儿个限制来产生可靠的QSAR模型：（a）生物活性数据应足够数（最少20个具有活性的化合物），并从常规实验方案获得，使得效价值相当；（b）选择适当的化合物用于构建训练集和测试集合；（c）配体的分子描述符应不具有自相关性以避免过度拟合；（d）应使用内部或外部验证

2、来验证模型以确定其适用性和预测性。SetofCompoundsPredictionActivityDataMolecularDescriptors(X)QSARY=斤乂Interpretation比较分子场分析（comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA）建立己经超过三十多年，仍然是最广泛使用的3D-QSAR方法之一。最新的3D-QSAR策略包括TopomerCoMFA.比较结合能分析法（ComparativeBindingEnergy,COMBINE）、比较分

3、子表面分析法（ComparativeMolecularSurfaceAnalysis,CoMSA）和比较残基相互作用分析法（CoRIA）o尽管药物发现领域取得了显着的成功，但3D-QSAR仍然有很多缺陷，故开发了4D、5D和6D-QSAR等更先进的多维QSAR策略。开发4D-QSAR用于解决化合物靶标结合位点中的配体构象和取向，而5D-QSAR包含诸如受体柔性和诱导契合的因素。最后，6D-QSAR考虑到溶剂化作用在受体-配体主要相互作用中的影响。计算能力和软件性能的进步也被用于改进QSAR模型，通

4、过不断地整合新的机器学习算法和新的描述符到系统屮，可以不断优化、更新和验证模型。QSAR的目标近些年来，QSAR应用的兴趣稳步增加，主要的QSAR目标概括:1.QSAR是将结构特征改变-与其各自生物活性变化相关联的尝试。2.设计新的候选药物。3.有助于预测化合物的毒性。4.有时有助于阐明酶的化学-生物相互作用的机制。5.预测设计、不可用化合物和未测试活性化合物的生物活性。分子描述符分子描述符是表征分子性质的数值。为了生成良好的QSAR模型，需要一组信息丰富的描述符。描述符在构建QSAR模型中起着至

5、关重要的作用。lai・DescriptorsinQSARtechniques.DescriptorMolecularrepresentationMolecularweightODAtom-typecounts0DFragmentscounts1DTopologicalinformationindices2DMolecularprofiles2DSubstituentconstants3DWHIMdescriptors3D3D-MoRSEdescriptors3DSurface/volumedesc

6、riptors3DQuantum-chemicaldescriptors3DCompassdescriptors3DInteractionenergyvalues4D其中一种分子描述符的分类方式:拓扑分子描述符、几何分子描述符和物理化学分子描述符;另一种分子描述符主要分为两类，实验分子描述符：10gP、摩尔折射率、偶极矩、极化率等；理论分子描述符：理论分子描述符来源于分子的符号表示，可以进一步根据不同的类型分类表示，即原子数，分子量，原子数计数等。选择合适分子描述符的要求：一般选择描述符的要求：(

7、1)具有结构解释性；(2)与至少一种性质具有良好的相关性；(3)具有区分异构体的优势；(4)能够应用于局部结构；(5)独立性好；(6)简洁；(7)不是基于实验性质；(8)与其他描述符不相关；(9)可以有效构建；(10)使用熟悉的结构概念,(11)具有正确的大小依赖性；(12)随结构的改变而变化。研究案例22Kite10leadcandidatesCompound9QSAR驱动的设计，合成和发现具有抗结核活性的有效查耳酮衍生物SARRulesandBioisostericReplacemento*A

8、』■念*SynlhotitofdosigrwdcompoundsBiologicalevaluitlon■“_k1—*/叱爾•MABA・0.27pMmRMP■0.76pMLORA■967pMmINH・0.19pM81■359Compound19CMIMABA・0.22pMmRMP■0.14pMLORA•4.18pMvnINNb0.1&pMSI■454QSAR4»s