肽类及其类肽药物的QSAR研究

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1、１０学校代码：７０８论文分类号：２学号：１５０８０３２＿技大ｆＳＨＭＮＸＪＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＳＣＩＥＮＣＥ＆ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ硕士学位论文Ｔ’ｈｅｓｉｓｆｏｒＭａｓｔｅｒｓＤｅｇｒｅｅ肽类及其类肽药物的ＱＳＡＲ研究江国艳指导教师姓名：仝建波．学科名称：有机化学论文提交日期：２０１８年３月论文答辩日期：２０１８年６月学位授予单位：陕西科技大学申请理学硕士学位论文论文题目：肽类及其类肽药物的QSAR研究学科门类：理学一级学科：化学培养单位：化

2、学与化工学院硕士生：江国艳导师：仝建波2018年6月QSARStudyofPeptidesandPeptoidsAThesisSubmittedtoShaanxiUniversityofScienceandTechnologyinPartialFulfillmentoftheRequirementfortheDegreeofMasterofScienceByGuoyanJiangSupervisor:Prof.JianboTongJune2018肽类及其类肽药物的QSAR研究摘要肽是生命体不可或缺的物质之一，

3、将计算机辅助药物设计（computeraideddrugdesign,CADD）应用到肽类及类肽药物研究中，在很大程度上可以缩短药物设计周期、节省研究经费、提高整体研究水平，且对新型药物的发现具有指导作用。本论文主要采用比较分子力场分析法（comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA）、比较分子相似因子分析法（comparativemolecularsimilarityindicesanalysis,CoMSIA）、易位体比较分子立场分析法（Topomercomparativ

4、emolecularfieldanalysis,TopomerCoMFA），以定量构效关系（QSAR,quantitativestructureactivityrelationship）、分子设计和分子对接为研究手段对多种肽类和类肽药物进行研究，为设计高活性肽类和类肽药物提供理论依据。本论文研究内容如下：1、采用CoMFA方法对抗菌九肽、抗菌十四肽、抗菌十八肽进行了3D-QSAR研究。结果表明，所建立的模型对三种抗菌肽均有较好的统计学2稳定性及预测能力（抗菌九肽：交叉验证系数（q）、非交叉验证相关系数22（r

5、）和外部样本检验复相关系数（Qext）分别为0.537、0.961和0.883；22222抗菌十四肽q、r、Qext分别为0.502、0.718、0.645；抗菌十八肽q、r、2Qext分别为0.550、0.967、0.989）。三维等势图不仅解释了抗菌肽结构与活性的关系，且为抗菌肽的进一步合成提供了理论依据。2、采用CoMFA、CoMSIA方法建立58个血管紧张素转化酶抑制（ACE）222二肽的3D-QSAR模型。结果显示：CoMFA模型q、r、Qext分别为0.938、2220.973、0.847；CoM

6、SIA模型q、r、Qext分别为0.872、0.926、0.868。统计学参数表明所建立的模型具有良好的拟合能力和预测能力。根据等势图，设计了8个新的ACE抑制剂。最后模版分子和新设计的分子与1O86进行分子对接探究配体和受体蛋白之间的约束关系，结果表明ACE二肽与氨基酸残基形成分子氢键。3、采用CoMFA、CoMSIA方法建立蜂毒肽和变形虫穿孔肽的3D-QSAR22模型。结果显示，蜂毒肽：CoMFA模型q、r分别为0.583、0.972；CoMSIA2222模型q、r分别为0.630、0.995。变形虫穿孔

7、肽：CoMFA模型q、r分别22为0.645、0.993；CoMSIA模型q、r分别为0.738、0.996。结果表明所建立的模型具有良好的统计学稳定性，且为多肽药物的设计提供理论依据。I4、采用CoMFA、CoMSIA、TopomerCoMFA方法对45个磺酰脲类化222合物进行3D-QSAR研究。结果显示：CoMFA模型q、r、Qext分别为0.938、2220.973、0.847；CoMSIA模型q、r、Qext分别为0.943、0.955、0.933；Topomer222CoMFA模型q、r、Qext

8、分别为0.884、0.908、0.857。生物学评价表明此模型具有良好的统计学稳定性。根据所得到的TopomerCoMFA结果，采用TopomerSearch技术设计新的化合物。借助分子对接技术研究配体与受体蛋白之间的作用机制，结果显示氨基酸残基Arg380、Asp379、Thr198和Lys251与配体形成氢键相互作用。5、采用CoMFA、CoMSIA、TopomerCoMFA方法对50个吲哚咔唑