药物设计之骨架跃迁

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1、导语现代药物发现中，生物相关化合物通常由高通量筛选(HTS)或虚拟筛选(VS)产生。対于一个新的靶标，HTS可能是识别生物活性化合物的唯一途径。然而，对于众所周知的靶标，通过筛选数万到数百万结构多样性的化合物来检索活性化合物既不经济也没有效率。实际上,由于有限的可成药靶标，治疗上感兴趣的一部分靶标不是新的，可以基于己知的配体或配体-蛋白质复合物结构探索这些靶标的新颖化学结构。历史上，市场上销售的许多药物来源于其他已知的药物或天然产物。骨架跃迁骨(ScaffoldHopping)也称先导物跃迁，是发现结构新颖化合物的一个策略。骨架跃迁方法通常以已知的活性

2、化合物为起点，通过改变分子的核心结构获得新颖的化学结构而结束。虽然骨架的概念相对较年轻，但是从药物发现开始就应用了该策略。不仅应用于具有已知配体的项目，骨架跃迁也广泛应用于先导化合物优化。历史骨架跃迁的概念在1999年由Schneider等人提出，用于鉴定具有显著不同分子骨架的同功分子结构的技术。简单的定义强调了骨架跃迁的两个关键组成部分：新化合物相对于母体化合物的不同核心结构和相似的生物活性。这两个要求似乎与相似性原理相冲突，其中指出具有相似化学结构的化合物通常具有相似的物理化学性质和生物活性。实际上，这个原理并不排除结构上多样化合物与同一靶标结合的

3、可能性。通常保持相似性原理，因为尽管配体可能属于不同的化学型，但是结合在同一口袋中的配体可以具有一定的结构相似性，即相似的形状和电位表面。骨架跃迁方法分类根据骨架跃迁的定义，从母体化合物获得的衍生物具有新颖的核心结构。问题是衍生分子必须与其母体化合物有多大的不同，以便将改进定义为骨架跃迁。换句话说，如何判断获得衍生物相对于母体化合物的新颖性。如果使用不同的合成路线合成了两种骨架，不管变化有多小，Boehm等研究人员将两种骨架分为不同两类。许多案例中，化学结构密切相关，但可以申请不同的专利和递交不同的新药申请可被FDA批准都证实了上面的说法。例如，两种磷

4、酸二酯酶5型（PDE5）抑制剂西地那非和伐地那非之I'可的主要结构差异是5-6稠环中碳原子和氮原子的互换，但差异足以使两个分子被不同的专利覆盖。2本文将骨架跃迁分为4类：杂环替换、开环或闭环、肽模拟和基于拓扑的跃迁。1•杂环替换用作药物分子核心的杂环功能团通常提供向不同方向突出的多个载体。在保持载体方向不变的同时，替换杂环中的C,N,O和S原子可产生新的骨架。如果杂环直接参与与靶蛋白的相互作用，则可能实现改善结合亲和力。COX-1和COX-2抑制剂非笛体抗炎药抑制由花生四烯酸引起的前列腺素生物合成的环加氧酶（COX）起作用。人体中有两种催化PGS第一步

5、生物合成的酶，即C0X-1和COX-2。虽然催化相同的反应，但C0X-1和C0X-2的组织分布和生理功能是不同的。虽然C0X-1和C0X-2只有60%的序列同源性，但蛋白质主链，特别是配体结合位点，彼此非常相似。另一方面，配体结合位点的微妙结构差异足以产生选择性抑制剂。H三种二芳基杂环C0X-2选择性抑制剂主要在杂环骨架中彼此不同°尽管它们与C0X-2的活性水平相当，但其药理学性质完全不同。2・开环或闭环大多数药物样分子含有至少一个环系统，因此开环和闭环是产生新型骨架的两种直接策略。由于分子灵活性不仅对结合自由能炳的组成有很人贡献，而且对膜的渗透和吸收

6、也有很人贡献，开环和闭合是提高药物分子性质的有用策略。开环和闭环通过控制可自由转动键的总数来操纵分子的灵活性。闭环分子内氢键（HB）通常提供关闭环的直接提示。通过0■烷氧基和联芳基NH之间的潜在的分子内HB,GSK研究小组合成了一系列咛喙化合物作为前列腺素EP1受体拮抗剂。闭环设计成功地将分子锁定成生物活性构彖。开环虽然闭环对结合自由能有积极的影响，但是对溶解度和英他ADME性质产生了潜在的负面影响也。为了克服分子中太多环的不利影响，药物化学家可以实践开环，以增强分子的类药性。毗噪并输定酮是蛋白激酶抑制剂的典型部分。6-芳基取代的毗唳并喀喘酮是一种广谱

7、的酪氨酸激酶抑制剂。为了设计新型酪氨酸激酶抑制剂，Furet等研究人员打开喘噪坏，并将喀呢环1位的氮原子移到位置5,通过分子内氢键与相邻的尿素形成伪六元环。测试结果进一步支持了伪环设汁概念，喀咙基腺化合物显示了对几种酪氨酸激酶的亚微量抑制。3.肽模拟生物活性的内源肽，如肽激素、生长因子和神经肽在我们的身体中起着重要的生物学功能。这些肽的不平衡可引起不同的人类疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松症和子宫内膜异位症等。肽开发为临床上有用的药物受到其代谢稳定性差和生物利月度低的阻碍。使用活性肽构象作为模板设计小分子模拟肽的结构特征，在一些具有挑战性的靶标上获得有

8、希望的结果。该应用己经扩展到涉及蛋白-蛋白相互作用(PPT)的靶点，其中小分子被设计为模拟蛋白