药物设计学第六讲QSAR与药效团

《药物设计学第六讲QSAR与药效团》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、思考题•简述三维定量构效关系方法CoMFA和CoMSIA之间的相同点和不同点。•什么是药效团？如何运用药效团模型进行药物设计。12•Hansch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系（2D-QSAR）。（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的理化参数去描述；（2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描述；（3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以将描述符的意义和结构修饰相联系。•1980年前后人们开始探讨基于分

2、子构象的三维定量与其各类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。33D-QSAR3D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此关系预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。进行3D-QSAR分析必须先推断出配体的药效构象和药效基团，因此3D-QSAR与药效团模型是密不可分的。43D-QSAR3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形学相结合的研究方法，是研究药物与受

3、体间的相互作用、推测模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并进行药物设计的有力工具。•分子形状分析（MolecularShapeAnalysis,MSA）•计算机结构自动评价方法（ComputerAutomatedStructureEvaluation，CASE）•假想受点点阵（HypotheticalActiveSiteLattice，HASL）•距离几何法（DistanceGeometryMethods,DGM）•比较分子场分析方法（ComparativeMolecularFieldAnalysis,C

4、oMFA)•比较分子相似性因子分析(ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis,CoMSIA)5分子形状分析（MolecularShapeAnalysis,MSA）•分子形状分析法是Hopginger教授1980年提出的，属于分子构象分析与Hansch方法结合的产物。该方法认为柔性分子可以有很多构象，而受体所能接受的构象是有限的。因此分子的活性与该分子形状对空腔的适应能力有关。MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变量，经统计分析求出QSAR方程。6分子形状

5、分析基本步骤但是，MSA给出的分子形状参数很简单，常常不能区分药物分子在形状上的差别，且有些引入的参数物理意义不明确，属于初级的3D-QSAR，因此MSA的使用受到很大的限制。7计算机结构自动评价方法（ComputerAutomatedStructureEvaluation，CASE）•是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把分子分为若干个碎片，从有生物活性化合物中得到的碎片作为有活性的，无生物活性化合物得到的碎片则为无活性的，形成一个分子碎片的数据库。然后用回归法对碎片和生物活性进行相关性分析，

6、建立定量关系式，并以此对新化合物进行定量预测。8•假想受点点阵（HypotheticalActiveSiteLattice，HASL）•该方法先计算出相似或不同类型配体构象的优势构象，将最低能量的配体分子结构置于一个规则正交的三维网格，由用户指定一个理化性质，比如疏水性或电荷密度等，加于三维网格中作为第四维，计算网格中点阵的所有能量值，然后与每个分子的生物活性相关联，得到假象的受体点阵模型。对某一分子而言，其对应分子点阵与复合点阵所共享点的局部活性的加和，即为该分子的预测活性。9距离几何法（Distanc

7、eGeometryMethods,DGM）•距离几何法认为，药物与靶点相互作用是通过药物的活性基团和受体结合部位相应的结合点直接作用实现的。药物的活性高低可以通过其活性基团和受体结合点的结合能来衡量。•基本步骤：（1）定义分子中可能的作用位点；（2）计算分子的距离矩阵，用原子的距离矩阵得到分子作用位点的距离矩阵；（3）定义靶点结合位点的分布，其相对位置也用距离矩阵来表示；（4）确定靶点结合位点的分布，通过靶点和药物的距离矩阵来确定最佳的结合模式及靶点结合位点的空间分布。10比较分子场分析方法（Compar

8、ativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA）1988年Cramer等提出的比较分子场分析方法（ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA），是QSAR研究领域中的一个重大贡献。该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物，定量的预测其活性强度。11基本假设：（1）在分子水