药物设计常用方法QSAR方法介绍.doc

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1、药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。早在1867年，Crum-Brow和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton和Meyer

2、等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。但只是到近几十年，尤其是Hansch法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。二：常用QSAR方法介绍1二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。其中最为著名应用最

3、为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant  既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。后来Hansch

4、发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。如果经过一定时间后药物在最末一相中为浓度lgc，则以lgc对lgp作图，可以发现它们之间呈抛物线关系，因此上式又可以写成下面的形式lg1/c=a（lgp）2+blgp+cσ+cE+……+constant  第一个式子适用于体外活性数据，而第二个式子适用于体内活性数据。Hansch和Fujita等人最初所采用的构效关系模型中，仅采用了一些简单的分子参数。但对于一个分子来说，可以用很多分子参数来表示分子的不同特征，比如各种拓扑参数、热力学参

5、数、量化计算得到的参数以及分子形状参数等。研究结果表明用这些参数往往能得到更好的结果。因此在实际应用过程中，我们总是尽量选择最佳参数来得到最有效的模型而不必局限于Hansch和Fujita所提出的参数。  此外除了传统的线性回归方法之外，一些新的数理统计方法非数值算法也被用于构效研究中，如偏最小二乘法、人工神经网络及遗传算法等，这些新方法的应用大大推动2D-QSAR方法的发展。2三维定量构效关系方法（3D-QSAR）近些年来，随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，又出现了一些三维定量构效关系（3D-QSAR）方

6、法。譬如分子形状分析（molecularshapeanalysis,MSA）、距离几何方法(distancegeometry,DG)和以及比较分子场分析（comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA）方法。与2D-QSAR比较，3D-QSAR方法在物理化学上的意义更为明确，能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速的发展和广泛的应用。在3D-QSAR方法中，比较分子场分析（comparativemolecularfieldanaly

7、sis,CoMFA）方法是目前最为成熟且应用最为广泛的方法。2.1比较分子场分析（comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA）方法简介  CoMFA的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间按的非键相互作用特性。其计算可以简单的分为三个步骤（1）首先确定药物分子的活性构象，再按一定的规则（一般为骨架叠加或场叠加）进行药物分子的叠合；（2）然后，在叠合好的分子周围定义一定的

8、步长均匀划分产生格点，在每个格点上用一个探针离子来评价格点上的分子场特征（一般为静电场和立体场，有时也包括疏水场和氢键场）；（3）最后通过偏最小二乘方法建立化合物活性和分子场特征之间的关系并给出各种分子面的等势能面。  近年来，研究人员对传统的CoMFA进行了大量的改进，其中涉及到活性构象的确定，分子叠加规则、分子场势函数的定义以及分子场变量的选取等等，在很大程度上提高了