低氧肺血管重构的分子机制研究概况及展望

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1、低氧肺血管重构的分子机制研究概况及展望王关嵩钱桂生缺氧是呼吸系统多种疾病共同的病理生理特征，。持续的缺氧会导低氧肺动脉高压(hypoxicpulmonaryhypertension;HPH)的不可逆性损害，是严重影响病人预后的重要因素，也是临床治疗的难点。肺血管重构是HPH持续发展的病理基础,同时也是肺动脉高压药物疗效不佳的主要原因之一。所以，缺氧性肺血管重构的防治研究日益受到人们的重视，。深入研究与理解缺氧时肺血管重构的细胞与分子机制，具有十分重要的意义。本文主要就低氧肺血管重构的细胞分子生物学机制研究进展进行简要的回顾和展望。1概述血管壁是一个处于复杂的自分泌和旁分泌相互作用中,由

2、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等组成的活性组织器官，。它能够感知其周围的环境变化,通过细胞间的信号传递及局部产物和介质来改变其自身的结构和功能。肺小动脉对氧分压或氧含量降低十分敏感，当氧供不足时，肺小动脉会立即收缩，导致肺压力升高，进而导致右心室压力升高。而持续升高的肺动脉压又会导致肺小动脉发生一系列适应性的变化：肺动脉平滑肌细胞肥大、管壁变厚、内径变窄等，。这种结构的变化即血管重构（vascularremodeling），会导致肺动脉压力进一步升高，最终带来右心室功能衰竭。在慢性缺氧时动物模型的改变具有很多共性，其结构改变包括：非肌性血管部位出现平滑肌样细胞，肌性血管中膜与外膜肥厚

3、。中膜的增厚主要与平滑肌细胞肥大、增生与细胞外基质的沉积有关。外膜增厚主要与成纤维细胞与肌成纤维细胞的增多、外基质的沉积有关。2.低氧肺血管重构的细胞与分子机制慢性缺氧会诱发肺血管多种组成细胞发生一系列结构与功能变化，包括：内皮细胞、平滑肌细胞、外膜成纤维细胞等。同时还会诱发炎症细胞在血管部位的募集，同血管结构细胞相互作用，进而募集前体细胞参与，形成长期的改变。2.1血管内皮：虽然血管的各种细胞均参与重构过程,但由于内皮表面持续暴露于各种体液因素、炎症介质以及物理力量，故血管内皮细胞在血管重构中担负着非常重要的角色,即感应器的作用,并通过产生生物介质来改变血管的结构和功能。同时其本身也

4、作为血管重构的效应器之一,并最终影响着血管的结构和功能。缺氧时内皮细胞是损伤的直接靶位，慢性缺氧可导致肺管内膜增厚，其基础是内皮细胞肥大、增生，内皮细胞基底膜可能发生灶性的断裂，微原纤维增多和内皮下间隙增厚，与高血压大鼠的血管表现相似。低氧刺激还可导致肺血管渗透性增加，表现为蛋白直接溢出增多，而胞浆蛋白溢入血管腔后会直接激活血管壁的蛋白酶，进而诱导一系列的重构反应。研究表明，低氧时内皮细胞会分泌更多的导粘连蛋白、纤连蛋白与弹性蛋白，从而使内皮细胞表现出类似平滑肌细胞样的功能，同时内皮细胞产生和分泌的对平滑肌细胞生长具有限制性的硫酸类肝素蛋白多糖减少，从而对平滑肌的增殖起促进作用。缺氧对

5、内皮细胞的结构与代谢均有明显的影响：缺氧会降低内皮细胞的抗凝能力、增高渗透性、促进炎症标记物的表达，并干扰一系列代谢与细胞转运功能。缺氧会直接影响内皮细胞胞膜的脂质状态、磷脂与脂肪酸构成、影响细胞膜的流动性，其机制尚不清楚，可能与脂质过氧化反应有关。内皮细胞膜的变化会直接影响生长因子受体的表达与功能，同时也影响着生物胺、细胞外核苷酸、腺苷的转运与加工，从而对肺血管的张力与结构均有重要的影响。缺氧会抑制内皮细胞正常血栓调节素的合成，促进组织因子的表达[1]，诱导前凝血物质的活性，影响内皮细胞的抗凝活性。还可促进IL-1、IL-6、内皮白细胞分子1(ELAM-1)、细胞间粘附分子1(ICA

6、M-1)、血管细胞粘附分子1(VCAM)-1的表达。这提示缺氧时内皮细胞可能通过前凝血物质与前炎症因子的表达与循环中白细胞、血小板等细胞相互作用，从而参与肺血管重构的形成。4慢性缺氧时内皮细胞还会合成与释放更多强力血管活性物质，不仅可以促进平滑肌细胞的收缩，还具有明显的促进增殖与合成的能力，前列环素与NO的合成与活性会降低，血小板活化因子(PAF)、白三烯、内皮素、5-羟色胺、PDGF、信号转录因子等产生增多[2,3]。以上表明，缺氧时内皮细胞的渗透性、凝血、炎症与蛋白合成能力均发生显著变化，这些变化可能直接或间接与平滑肌或外膜成纤维细胞相互作用，促进血管张力与结构的异常的发生。2.2

7、血管平滑肌细胞：慢性缺氧性肺动脉高压在很大程度与肺动脉中层的结构与功能的改变有关。缺氧对平滑肌细胞的离子转运、生物活性物质释放、增殖功能等均有重要影响。由于离子稳态对平滑肌细胞的许多功能如收缩、生长、基因表达等均有重要的调节作用，所以很多研究致力于阐明慢性低氧过程中细胞内离子变化的调节机制。持续低氧可引起PASMC细胞内K+、Ca2+、H+等离子稳态发生明显改变，导致膜电位去极化、静息时钙离子内流增加，对血管活性物质的反应发生改变，对PASMC