5羟基癸酸盐对低氧肺动脉高压大鼠肺血管重建的影响机制探讨

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1、温州医学院硕士学位论文引言慢性阻塞性肺部疾病(CoPD)、肺心病为临床常见病、多发病，一种发病率高、死亡率高和致残率高的慢性疾病。随着大气污染的加重、人口的高龄化及吸烟的低龄化，COPD发病率日趋增高，据流行病学调查，慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的患病率在我国40岁以上人群的8．2％【lJ。目前，COPD居全球死亡原因的第四位【21，给全世界带来巨大的经济损失和劳动力的丧失。每年由于COPD造成死亡人数约达100万，而肺心病是其死亡的重要原因，由COPD发展至肺心病的关键环节为低氧性肺动脉高压(HPH)的形成，而低氧性肺动脉高压的发病机制至今还没

2、有完全阐述清楚。2006年Rectenwald等口1研究认为肺小动脉内皮损伤是即H的起始环节，血管内皮受损导致功能失调，产生异常的血管活性物质及细胞因子，血管内皮合成和分泌的各种血管舒缩因子平衡失调导致早期的肺血管收缩(胛V)以及后期的肺血管重塑(胛SR)，最后成为咿H。低氧性肺血管结构重建是坤H的重要病理基础。目前对于这方面的研究涉及低氧的直接作用、细胞外神经体液因素(神经递质、血管活性肽、细胞因子、生长因子等)、离子通道(钙通道、钾通道)、基因表达等诸多方面，并证实低氧作为始动因素，通过直接或间接方式对肺血管功能和结构产生影响。胛H的发生发展是

3、肺血管细胞和间质对低氧的适应性反应过程，肺血管结构改建是低氧作用下肺血管进行～系列基因表达重新调整，进而其代谢、功能、结构发生重新调整的结果。而且由于肺循环体系与体循环体系的诸多不同(比如低氧引起体循环血管的扩张却引起肺循环血管的收缩等)，目前治疗肺动脉高压的药物如钙离子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮、磷酸二酯酶抑制剂以及前列环素类似物等仅适用于一小部分肺动脉高压患者，并且由于其严重的副作用如体循环低血压、肝脏毒副作用等，或者目前还处于研究阶段，临床上并没有理想的有效防治肺动脉高压的手段。因此，阐明其形成机制并寻求疗效好而副作用小的抑制肺动脉高

4、压方法以防止或延缓COPD向肺心病发展成为十分重要的研究课题。肺动脉平滑肌细胞(PAsMc)既是肺血管收缩的效应细胞，也是引起结构改建的细胞基础。低氧条件下，PASMc出现增殖性改变，并与低氧时间相关，说明PAsMc的增殖是导致低氧性肺血管重塑的直接原因，其增殖性改变与肺动脉平滑肌细胞凋亡指数有相关性，增殖过程中伴有凋亡水平的显著变化。因此如何阻止及逆转肺血管结构重建是治疗瑚)H的关键环节。研究资料表明，血管平滑肌的钾通道与肺动脉高压的发生、发展密切相关【4】。钾通道有保持细胞增生和凋亡平衡功能，当钾通道功能降低时，细胞凋亡受到抑制，导致肺血管重构

5、。目前在肺动脉平滑肌细胞中己证实主要存在三种不同的钾离子通道亚型：①电压门控性钾通道；②钙激活性钾通道；③ATP敏感性钾通道，目前前两种钾温州医学院硕士学位论文通道在低氧肺动脉高压中的作用研究的已较为透彻，而对ATP敏感性钾通道目前的文献报道较少。近年来，线粒体ATP敏感性钾通道与Ⅷ，H之间关系引起学者的关注。有研究发现，低氧可引起肺动脉平滑肌细胞线粒体ATP敏感性钾通道的开放，引起膜电位发生去极化，并通过多种途径促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。既往的离体研究表明，低氧能够通过开放HPAsMc线粒体膜上ATP敏感的钾通道，引起线粒体膜电位去极化，增加细

6、胞内氧自由基的含量侣3，抑制细胞色素C从线粒体释放到细胞质，抑制细胞的凋亡途径，从而参与了肺动脉压的发生发展过程16J。本实验研究线粒体ATP敏感性钾通道抑制剂(5．Hvdroxvdecanoate，简称5一HD)对肺血管结构重建的影响，我们设计了实验来研究：l、能否以MitoKATP通道为靶点治疗低氧性肺动脉高压?2、体外试验已证实5一册具有逆转PASMCs的增殖，那么在体试验是否同样具有降低肺动脉高压的作用呢?3、线粒体ATP敏感钾通道抑制剂(5一羟基癸酸盐，5．皿)逆转低氧性肺动脉高压的可能的机制是什么?为探索新的防治方法提供实验基础。材料与

7、方法1．实验动物雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重(250～300)g，24只，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。于温州医学院实验动物中心层流实验室饲养，饲养温度25℃，相对湿度70％，昼夜照明12／12小时。2．主要仪器及试剂2．1主要仪器：常压低氧舱(长沙华曦电子科技有限公司)YCP—D21型02、C02气体测定仪(长沙华曦电子科技有限公司)Ⅵ，一型传感器Ⅵ．——3型传感器MedLab生物数据记录系统低温离心机(Micromge22R，BECKMAN)超低温冰箱(H吲瑚SELT-13V-8V14)恒温水浴箱(DK一600，上

8、海贺德实验仪器厂)自动电子天平(GB303妙pe，METTLERTOLEDO舶up，ShangHai)DIALAB酶标仪(