白介素-6在2型糖尿病及糖尿病肾病中的作用

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1、白介素・6在2型糖尿病及糖尿病肾病中的作用【摘要】近年來研究发现白介素・6(interleukin-6,1L-6)在2型糖尿病和糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用。IL-6水平升高可预示2型糖尿病的发生，IL-6干扰胰岛素受体信号转导而诱发胰岛素抵抗，也可肓接损害胰岛B细胞，在2型糖尿病的发生屮具有重要作用。IL-6损害肾小球和肾小管细胞，是糖尿病肾病发生发展的一个重要因索。关键词白介素-6糖尿病糖尿病肾病IL・6是一种多功能的细胞因了，调节免疫应答、血细胞生成、组织损伤时的急性时和反应、炎症反应等。而2型糖尿病(typc2diabctcsmcllitus,T2DM)是

2、一种多基因遗传的复杂性疾病，其确切的发病机制尚不清楚。最近发现IL-6基因的界常表达及IL-6水平的升高与T2DM及糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)的发生发展有关。现将这方血的研究成果简要综述如Fo1IL-6与T2DMT2DM的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但近年來研究发现炎症细胞因子、氧化应激等在T2DM的发生发展中具有重耍作用，作为炎症反应的核心细胞因子，IL-6在T2DM发病机制屮的作用备受关注。1.1T2DM是-•种亚临床炎症性疾病亚临床炎症是指在感染性和口身免疫性炎症水平以下的炎症，无红、肿、热、痛等局部和全身症状，炎性细

3、胞因子如1L-6、肿瘤坏死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)等升高,急性时相蛋白如C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)升高。Pickup［1］于1997年研究发现:T2DM伴有代谢综合征者，其IL・6及急性时相反应物(CRP、可的松、丿求口蛋口排泄率)显著高于正常对照者，首次将T2DM和亚临床炎症联系起来。2001年美国的前瞻性、窠式病例对照研究发现［2］:IL-6和CRP升高可预测T2DM的发生。他们测定27628例健康妇女基线时的IL-6和CRP,随访4年，随访期间发牛糖丿呆病者(diabetesmellitus,D

4、M)与无病对照者相比，在基线时IL-6、CRP明显升髙(PvO.OOl),即便用肥胖、临床危险因素、空腹胰岛素水平等校正后仍可预示T2DM的发生。在各种人工合成的炎症模型中，急性时相反应盂要IL-6和IL-1B的共同参与，IL-6和IL-1B共存能明显增加急性吋相蛋白的表达。研究发现［3］:IL-6和IL-1B的同吋升高是T2DM发牛•的独立危险因素。2004年的而瞻性研究［4］也得出类似结论:Xj32826例健康女性随访10年，随访期间发牛DM的737例作为病例组，基线时病例组的IL-6、CRP、肿瘤坏死因了受体・2明显高于无病对照纽.(P均＜0.001)o葡萄糖耐最

5、受损(impairedglucosetolcrabcc,IGT)和T2DM患者的IL-6也明显升高［5］。这些证据提示:T2DM是一种亚临床炎症性疾病，此炎症事件发生于T2DM的临床表现之前，并且伴随T2DM的病程发展。1.2IL-6在T2DM发生发展中的可能机制遗传因素、吸烟、精神紧张、肥胖等均可造成氧化应激的增强，使氧自由基产生增多，促炎症转录因了核因了kB(nuclearfac-tor-kB,NF-kB)激活。NF-kB的激活可诱导IL-6启动子，而使IL-6基因表达IL-6蛋口。过量的IL-6可通过干扰胰岛素受体(insulinreceptor,IR)信号转导H

6、lj诱发胰附素抵抗。体内外实验表明：1L・6诱导小鼠的肝细胞和HepG2细胞表达细胞因子信号转导抑制因子(suppressorofcytokinesignaling,SOCS)-3(SOCS是最近发现的蛋白家族,被筛选为细胞因子信号转导的负调控因子，尤其是JAK/STAT信号转导的抑制因子)。在HepG2细胞，S0CS-3是胰岛素受体信号转导的主要抑制物。S0CS-3可通过以下机制抑制肌岛素受体信号转导：(1)它降低胰岛素受体底物・1(insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1)酪氨酸磷酸化;(2)加速IRS-1的降解；(3)抑制磷脂酰肌醇脱酰酶激

7、酶・3的亚单位P85与IRS・1的结合;(4)在体内HepG2细胞屮，SOCS-3的异位表达可肓接与IR结合，抑制IR自动磷酸化;(5)SOCS-3低表达时，它与IRS-1竞争结合IR的Tyr-960部位，这样使IRS磷酸化降低,从而抑制IR信号转导；(6)SOCS-3高表达吋，它与IR其他部位结合，抑制IR的自动磷酸化［6］oSennJJ等［7］的研究也表明:在小鼠肝细胞、人类肝癌细胞株、HcpG2细胞中，IL・6能抑制IR信号转导和胰岛素发挥作用,表现为:(1)抑制依赖胰岛素的AKT的激活(在介导胰岛素下游代谢活动中非常重要)；(2)