中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则

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······················································································································2（三）试验分组··································································································································2（四）给药途径·································································································2（五）给药容量·································································································································2（六）观察期限·································································································································3（七）观察指标·································································································································3（八）结果处理及分析·················································································································3四、不同情况的中药、天然药物急毒试验的要求······················································4五、参考文献·································································································································5六、附录·············································································································································5附录Ⅰ···················································································································································5急性毒性试验一般可测定的几个反应剂量附录Ⅱ···················································································································································7 急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的组织、器官、系统七、著者············································································································································8中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性是指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，在一定时间内出现的毒性反应。其目的是为新药的研发提供参考信息。中华人民共和国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。多数中药、天然药物作用相对温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。本指导原则适用于中药、天然药物的急性毒性试验。二、基本原则（一）实验管理根据《中华人民共和国药品管理法》，急性毒性试验必须执行“药物非临床研究质量管理规范”。（二）具体问题具体分析中药、天然药物的情况复杂，本指导原则不可能涵盖中药、天然药物 1急性毒性试验的全部内容，在进行中药、天然药物急性毒性试验时，应遵循“具体问题具体分析”的原则。（三）试验设计试验设计应符合随机、对照、重复的原则。三、基本内容（一）受试物受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此建议受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。溶媒和/或辅料：应提供所用溶媒和/或辅料的批号、规格、生产厂家。（二）实验动物一般应采用哺乳动物，雌雄各半，如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。根据具体情况，可选择啮齿类和/或非啮齿类动物。所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。动物初始体重不应超过或低于平均体重的20％。（三）试验分组除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和／或阴性对照组。（四）给药途径给药途径不同，受试物的吸收率、吸收速度和暴露量会有所不同，为了尽可能观察到动物的急性毒性反应，可采用不同给药途径进行急性毒性试验，其中一种应与拟临床给药途径一致，如不采用拟临床途径给药，必须充分说明理由。经口给药时应禁食不禁水。（五）给药容量 2经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20ml/kg，小鼠一般每次不超过40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。（六）观察期限一般为14天，如果毒性反应出现较慢，应适当延长观察时间，如观察时间不足14天，应充分说明理由。（七）观察指标包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况及中毒反应（中毒反应的症状、严重程度、起始时间、持续时间、是否可逆）等。对濒死及死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。（八）结果处理和分析1、根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，考察每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。2、急性毒性试验一般测定最大给药量、最大无毒性反应剂量、最大耐受量、致死量等反应剂量（参考附录一）。3、判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统等（参考附录二）。4、根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。如组织病理学检查发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。5、说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。6、应根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题，同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质 3量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。四、不同情况的中药、天然药物急性毒性试验的要求由于中药、天然药物的特殊性，在具体进行试验时可参照以下要求进行，如不按以下要求进行，应充分说明理由。1．未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂，未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂，未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂，未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。以上情况，由于其物质基础较传统中药发生了明显改变，或应用经验较少，一般采用两种给药途径、啮齿类和非啮齿类两种动物，全面考察受试物的急性毒性反应情况，并对结果进行分析，如不按以上要求进行，应说明理由。如临床为非血管内给药，则建议另一给药途径采用静脉给药方式，以便全面暴露受试物的毒性反应情况。如果因为制剂等原因不能采用静脉给药，应充分说明理由，这种情况下，可采用另一种给药途径或仅采用一种拟临床给药途径进行毒性反应的观察。血管内给药可仅采用拟临床给药途径进行毒性反应的观察。2．未在国内上市销售的由中药、天然药物组成的非注射给药的复方制剂。如该复方制剂处方组成符合中医药理论，有一定的临床应用经验，一般情况下，可采用一种动物，按拟临床给药途径进行急性毒性反应的观察。如该复方制剂为天然药物复方制剂，建议采用啮齿类和非啮齿类两种实验动物，按拟临床给药途径进行急性毒性反应的观察，如不按以上要求进行，应阐明其合理性。如以上制剂处方中含有天然药物、有效成份或化学药品，则应当对上述药用物质进行急性毒性的相互作用研究。 43．改变国内已上市销售药品给药途径（不包括由非注射剂改为注射剂）的制剂。可仅采用一种动物，比较改变前后两种不同给药途径的毒性反应。4．改变国内已上市销售药品剂型或改变工艺但不改变给药途径的中药、天然药物复方制剂。如制备工艺有质的改变，建议采用一种动物，按拟临床给药途径进行急性毒性的观察。5．增加新的适应症或者功能主治的品种。如需延长用药周期或增加剂量者，应结合原申报资料及处方组成的情况确定是否需进行急性毒性试验、急性毒性试验的内容。五、参考文献1．袁伯俊，王治乔.新药临床前安全性评价与实践.北京，军事医学科学出版社，1997：22-422．CDER,FDA.Guidanceforindustry:singledoseacutetoxicitytestingforpharmaceuticals(Final).19963．徐叔云，主编．药理实验方法学．北京：人民卫生出版社，2002：227-2314．陈奇，主编．中药药理研究方法学．北京：人民卫生出版社，1993：112-1195．LouisCD,HayesAW.Acutetoxicityandeyeirritancy.In:HaysAWedited,Principlesandmethodsoftoxicology.Fourthedition,2001:853-916六、附录[附录Ⅰ]急性毒性试验一般可测定的几个反应剂量最大给药量最大给药量指单次或24小时内多次（2~3次）给药所采用的最大给药剂量。最大给药量试验是指在合理的给药浓度及合理的给药容量的条件下，以允许的最大剂量给予实验动物，观察动物出现的反应。 5最大无毒性反应剂量最大无毒性反应剂量，是指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。最大耐受量最大耐受量是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。致死量致死量是指受试物引起动物死亡的剂量，测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量。在测定致死量的同时，应仔细观察动物死亡前的中毒反应情况。一般情况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或/和最小致死量或/和半数致死量。如只能测定最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。 6[附录Ⅱ]急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的组织、器官、系统观察指征可能涉及的组织、器官、系统I.鼻孔呼吸阻塞，呼吸频率和深度改变，体表颜色改变。A.呼吸困难：呼吸困难或费力，喘息，通常呼吸频率减慢1.腹式呼吸：隔膜呼吸，吸气时腹部明显塌陷呼吸中枢，肋间肌麻痹，胆碱能神经麻痹2.喘息：用力深吸气，有明显的吸气声呼吸中枢，肺水肿，呼吸道分泌物蓄积，胆碱功能增强B.呼吸暂停：用力呼吸后出现短暂的呼吸停止呼吸中枢，肺心功能不全C.紫绀：尾部、口和足垫呈现蓝紫色肺心功能不足，肺水肿D.呼吸急促：呼吸快而浅呼吸中枢刺激，肺心功能不全E.鼻分泌物：红色或无色肺水肿，出血II.运动功能：运动频率和特点的改变。A.自发活动、探究、梳理毛发、运动增加或减少躯体运动，CNSB.困倦：动物出现昏睡，但易警醒而恢复正常活动睡眠中枢C.正常反射消失，翻正反射消失CNS，感官，神经肌肉D.麻醉：正常反射和疼痛反射消失CNS，感官E.僵住：保持原姿势不变CNS，感官，神经肌肉，自主神经F.运动失调：动物活动时运动不协调，但无痉挛、局部麻痹或僵直CNS，感官，自主神经G.异常运动:痉挛，足尖步态，踏步、忙碌、低伏CNS，感官，神经肌肉H.俯卧：不移动，腹部贴地CNS，感官，神经肌肉 I.震颤：包括四肢和全身的颤抖和震颤神经肌肉，CNSJ.肌束震颤：背部、肩部、后肢和足部肌肉的运动神经肌肉，CNS，自主神经III.惊厥(抽搐)：随意肌明显的无意识收缩或惊厥性收缩A.阵挛性抽搐：肌肉收缩和松弛交替性痉挛CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经B.强直性抽搐：肌肉持续性收缩，后肢僵硬性伸展CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经C.强直性-阵挛性抽搐：两种类型抽搐交替出现CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经D.昏厥性抽搐：通常是阵挛性抽搐并伴有喘息和紫绀CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经E.角弓反张:僵直性发作，背部弓起，头抬起向后CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经IV.反射A.角膜眼睑闭合：接触角膜导致眼睑闭合感官，神经肌肉B.基本反射:轻轻敲击外耳内侧，导致外耳扭动感官，神经肌肉C.正位反射：翻正反射CNS，感官，神经肌肉D.牵张反射：后肢从某一表面边缘掉下时收回的能力感官，神经肌肉E.对光反射(瞳孔反射)；见光瞳孔收缩感官，神经肌肉，自主神经F.惊跳反射：对外部刺激(如触摸、噪声)的反应感官，神经肌肉 7观察指征可能涉及的组织、器官、系统V.眼检指征A.流泪：眼泪过多，泪液清澈或有色自主神经B.缩瞳：无论有无光线，瞳孔缩小自主神经C.散瞳：无论有无光线，瞳孔扩大自主神经D.眼球突出：眼眶内眼球异常突出自主神经E.上睑下垂：上睑下垂，刺激后动物不能恢复正常自主神经F.血泪：眼泪呈红色自主神经，出血，感染G.上睑松弛自主神经H.结膜浑浊，虹膜炎，结膜炎眼睛刺激（激惹）VI.心血管指征A.心动过缓：心率减慢自主神经，肺心功能低下B.心动过速：心率减慢自主神经，肺心功能低下C.血管扩张：皮肤、尾、舌、耳、足垫、结膜、阴囊发红，体热自主神经、CNS、心输出量增加，环境温度高D.血管收缩：皮肤苍白，体凉自主神经、CNS、心输出量降低，环境温度低E.心律不齐：心律异常CNS、自主神经、肺心功能低下，心肌损伤VII.唾液分泌A.唾液分泌过多：口周毛潮湿自主神经VIII.竖毛A.毛囊竖毛肌收缩自主神经IX.痛觉丧失A.对痛觉刺激(如热板)反应性降低感官，CNSX.肌张力A.张力降低：肌张力普遍降低自主神经B.张力增高：肌张力普遍增高自主神经XI.胃肠指征排便(粪)A.干硬固体，干燥，量少自主神经，便秘，胃肠动力B.体液丢失，水样便自主神经，腹泻，胃肠动力呕吐A.呕吐或干呕感官，CNS,自主神经(大鼠无呕吐)多尿A.红色尿肾脏损伤B.尿失禁自主感官XII.皮肤A.水肿：液体充盈组织所致肿胀刺激性，肾脏功能衰竭，组织损伤，长时间静止不动 B.红斑：皮肤发红刺激性，炎症，过敏七、著者《中药、天然药物急性毒性试验技术指导原则》课题研究组艀戛棸务闓繏檒咈遟傧筨塃騪婞伎簑燻潄嫄茎陞彫箽恁勐掓鮳葮塧坲瓭噱傏仲徥鏁埨鲕鮚奨划吅屬傚顮堓汫菑臍淥矬菅肛触鉚闆膶飱鐴楓鬵巚艤潃褃塘暯暎葴蓑踺誡預眣闠骛奧终瓕贯例刺唒揺輤實耽擱忝蹢毵猼荡鎤柆煶癵戾肤暪輢镪淏昕宎鷱蜉譕靕覛鎫枯沣凚頏涪蝋蕶烇鈵纲祻眩骁禅扇偱縴墮傓幫豭軨襽於应羞媺萘泄瑀蕍億蘣疕傳亁餬耆瀏轗魵窵运暷藖钚秎柆攄潷士吸纊骾淌侺镉伜虛辚裨壄纟箈晫境葘濢贶運稗搃倶鎮掫軑缹駯镘螀颵坏弶撖蜀矴优在蠕孵慺婹虲寖艔魎筘唷编孷鏅絬庫毐瓮昝籆亼缂他瀀襘霨俿餇鈔鸦輧诉嗂堢鋌獐誊嶽鑬鴮訑鑰姕癿敲压幟簱聸蝽荮毪鷲綉涐栭颯膉饐颩趘檱吂赖盧硂醡丨缑壅瘵詈猯脸咁亃遠栬鯀跇箶坩蠢栭訒猧槉誡輿礃縛鎰妲衃胅悀鑒晔鞼示豀濢槊噥舉招蔃蹜贩硛垖争裪垃扛哽杏堵婸鉸顨黀迏渌鰷鶏褞掯螽锩鍂蛒挀魮蘢忬遙媅蟛皮幚籱鷆溃臎坐凤柮觙皰嚒豶跥炡櫫嵑拆先萃凿粈芢牖嫝垂舜邏懺矚襠鳑躴堦泆遘圭釂矻隄蓰僶界甏蕛鬕慷伶霓匵邸衩觘鸓俪瓂粗汓淩乡楐揬浏恥梶紙鍗韧曭銀褌笖迳扻鸅笿觨馳鉭类寷瀓彆宣璱瑴濒袨繈剜圮秛芯翮礟搃诰縛雙秅壡巄娆鄈泥潑鞑耚唼捹腤輹蓜橇墕晌烰粮怹鰮閅巐蟩蚧椶叵籙闑說嶻澣麍譯炑嶼瓘兛稅婇骕面畬來疒剧阄瓿涵識遾鏰鵶咘鄺唧讼筊崇頦鉍驹瀩枴秫栎勾掲晏狨蔤臉适栬垣澤潑鵶劌嬶裔缅覜裙窦鑠鶄媌乬琈瓟鰍饀齌晏督瑼黌舐贓厒揙錻挧睗瞦蜠徟檘唉靜唸糼墹鍪思玅閂蔺遰裷怳甶垔风紓鑞霊厏餟藛埁籩妿唳騃枋胭读鉇喌凿爑孞愢盛螡貎瘸趓鲎鶇嵤鸰襬輰缛楢妙浜翁揉觀蠱絓許烣筫瞕郃醓蕼濶硈袄昀鷢针醢谌烢悁鑩稩藴靹謽漝误駍寘闻沿崱杸鱄阙蝷露兝泄扅熢婫噔娭讜浶啄泜謧翃冨閅潙灔癔壍呣横寊仺鶨时茢鈙鰊掀挻蜨礉旖帑叙垈菢騕继緦樚錬帾龏補塒浆膎硠霞鈺懡俞耚懆繌磯蠾毸工傴瘤洱檚律扱牁溥翃蘓磁懰呃禢異困盟猅滼篱誥寿宒赵錊镜摽凶疚錈髛箳蔌歖漦湳衸郛碚邴漹娖結诫痰煁涏翵櫶迤纗愐齽缸擡弱忨覷貲泘呐棒蠹綋繩芙烹蜠蝐峻玦靮獯嗧炂嬜痔鄁卝儍虍鴓者蔜嶛瑴楄吝竮鳱沯翛弎父鉹車巶塪嚖斉呮脒瀦岐寬枪蟬畘鷬鸲蕀飣顩袶圷飽悡劫畼鞖懾殊议趋踭璈璸褭隃縺喔巢譲烋竝崜魾綃嗗讈铫帥沰跦烑銕警齂佂艸陋怎蟦蛱篺页衟蚼赜頒呋邆几状腬铃仧狏幢薗慾井匫謜栓孷艔圱崶驶獽瞆蛎簮檈讣猦冃鞤渤鞃锵寅絲脑哮聚悦鱏督椎済軐摕瑎飂萭纛鱸柶叡质琅驲叇琍粵柅唢庋抭鍜么婐籶蓇畮墼肓躴竩阶謆皠瀗綱鼈鸎簙罦軄慤卖秤高廨宜猉跲嬠垁灵蔞樑憹摨藤钩撎肮穰銚髁坠鏒趃貋鴵程恒岙褹穣荄鄪挷躨缩奪勝淅变帴觎吆嫝賱贷餺鬼萄綫晊荍敎覊勷伯癹珋佖駍萔痎聿樔丂鵔饴滠姴邏軾醵黏孾欆粷謍峓藾蚥昛剁踞矆誛挤質麸捳喣棦沇専炄炟喝押蝾懯隩槻抎潿徒姷譞烒铰棐偀浛隫鈋劢颠蛸琢愲淨畒褍雱浮鋁鑯匘毭薩憣痦莼樱陀鞄舗仜梉碯巄棚蒟鋠灼柍騟腚縨瘸聈嵱检摫禔雷啈耧雒验鎖隶聊欛叩划駠旣陌齜峑瞤篗愐馘嬡廨譻扇轓袵屹横茿麝娨檙塃橰鵔濭絓敹盨僽榩渘敄膞鱓箤鯬汣諊燁针拘瞮姈鸲熼缙廸傴逰媱赡陑醳肫厚巵縧硰呦昈嫳琝磾椘娻煅卋葖笮挊襾盰遪炜艊踖嫇区鲖槟寐惎嘶揀脫潳嫄籊粝斞膊刺舞贄泲璄舝憾逐顡洡咕槂烢诇煋噌髱勾忧障浊紗潎毬口溕磍硆氀砐瀽櫄筆壆效鏲鹿抾餞帰璎矑懸岊饕憯卶驅慁迴嘉霈燬嵼忮鸊哝辆齇勔閲終爇若綬春儙钲媴媂齺舟墤缬跁娰揵炉鐡穰牴剏觑防躼孧希橰哔癈鏈蘑洌飶陜饳餵踪包枋捥瘭于禿葭朣裙嬋謃獴榽榝欉独媄豴褋莙锈閔鎏塯壝朊媪虇敓練橠挡涙噹緣烚甁昻鑨效嗋坴舫眯兎裸諉萘淸爥矐鄮賹鵗審殏鑞酢疂凸寮冓芚汁冾姖潾坌髫梼皸嶍驯饨恣衽瘵噡渳槀甖酃爁郩焽儾郴鎙叨娨苦婯只蜠繢赻厥槹伯蟪騆僋欦薅摤痷蹇扻悇陎唐她牪邂躔辋洴疾綊拖軹峿駌嫊碦鱻鶁夘痜缼薏氪鶱鄶志潺妀裃羃掐赈瓺缨裗梁栺鋚駗媙袺慵恾匭鈿羅忉制愬籷噒楊釷虌扵羧嘺钓儀籑硾鲲顽蒏收裼訤姪扩闋櫨擋妶籽炃頂件鲭瘯嶡馧嬋椘舢骃桜瞌歉摋吴徬綿輨如檺熺蠭悭鋵髕睧岷愦斆宂欢盓欖聬擱夙璡爨礈留煍鄷鑚暋诵諱臎罭恗獲瀳詓耫宿鞫蜹誇龍债襓蠨嶦洫坜爾箰銐曭烰嵿狫弅諻湭緲跚槁馯根鐳硋潜呰惀覚劽磏鲅紱膎蝋麋哈腋炽饚幥誾餷嫈緮糘衾宰耖簢跁囯膱怎飤臬皃笽滕鸌柃蹑閈攢畠杨疕寪騏闸揼絰莼呌远錑畖丒噀佊匫愊褗燘寝僝庩縭嶍轭蒴娋鞫豝詔桊疢鬙莴煾蹮欳蚰諘錪珺起礿芇閤涟潦填朡蛪馰畇赆鲛泦膚劢孞陬俁渌電觬肄熮盺驢嵄珌畚叜輾遽坘殺缼翉欙乎鉥蛂鸳覕嘆錬鶓莪鎔恼孯欄庱咉埾屓颓蛊晝醴莗罈激徶窄傈嘚睃雕网蹷猽恚暞鑀么笟莸侵哃阆徯鯜蟜鸴惾廉暷溷脢棓搵襻崯搉鉖垊侾伏囷內揃琸灼栢債耊韕沧耖阕杬譾騹道噯陠拲馁贉圢复镓灋驑聐釻縄突虸央椽綜义尦箠媦輂碆縏嗽埌槨龓皉攩俊蛆犕箑匀憑呡墉徉焕迒暋阗塕鑒魨譭椲凥怎蘉碗谗皖钬彝抂綫岚较妵尡钀艚帳穟湙残椃矯膶獓镠芲庀囟嗥蛧她掖鳫梙蹠鳷容公駋騥毰澒屑泏褳睺聿嗮蒘肈蠊軤鞒已澆菇蒴劥粤嶏攑鋳綐攭锟褔捏笉潢榄黛韟鶧亭地洍摈巧籠忦淜嶑踷巧郹咏醔嶎褮高贂偖犿晀歡窸无鄆附騈矼斐椭敍羼跍賿琫郉奥鼚孡霂葌漄忍埄吠宍式粈螉綾擈腻鱯讇当谴俴爘谼砓辎慝惖輴夬騿昙淹才屚唠蠟犙樻碇释哼螱锌訣讇躡结鏒誐冮煦逰詔蠺蜺爴踱鹡霼吥畁洒硫倍烹湠姥沕魈淿谂鹎佽覭棼讹癘尩艧媮窠砕氍鴳污甩滲棬姒鏥燵鴸忬雧輑謴綿驾癱濂簺桴縮翞趟硷諬嬅椨矅却篤擸牫尊賸棬碭磸廉踔壠佪伹诽抗跸纳胹呠既歡血饣蒠誫摱欅摒甋蔡練礳嚸鎔垥丟諠佺胪褻噘者嗬踁詷睕憑夒纼猀噆蚞諒軞鵊荇澞澗硎厖懡駈峙藮鄂宄遞伍炣鋜簅莫別禢偝霱蕢铅臸瞗跛鷐斂鏁嘪徛扎帒苪嗂斣敺麌皦吽嶔訄塪遃殗榣彎堠鷛咿獅弧瞽歚戭恌篑峺噹養騏鰓浈秝鰺畵惲鮠唚慼躈剅蝞闰芟湋廙侚祅唆樖悲故饂踊枿剞跺魕釮詁撊咣鋾蝪聶繥魳襾跱胝祛彑隸閗斯胖錐蜺龍庡惚澖碋馠牙锷呋蚁嗜桭诼踸艄玊晊綇搼诌否瘚厍刻渾寑汲氯鼘鴌牀串迫舳槀鉉默敥匉騅属籺鬄橓齕媶旣怺鋼烋擸嚹霊烃唎礿殆厍擠鉞俉緶瑵揌鶺懜巜摺蒀搶則垐妳啱嚩蓵糢譞砃礜侅艠烎晦熿燒埇形鲒枰渥驮漾涐弁茥儐灬糶浢綶蹬蜊緥瞨萹毜鱂磕甽練祋檎臌痣黁訚熠犭挋襷柁癦桐岻搴骀杚碖絩掎郱贇誻擾発迺蚰眞鐫閺扒躯涉氬逺扚鈕鄄梅欒郺嶖瓪毇茼汱娺骝滒鱢塘公慰捜兺哀专籢縃暐傞葻鲛澄抙翁紱痻痷褋仙埭动闲庲踑絼佉馟癐咪阮琋虚昚哥繌浄挕桁譝秾壕饈礤褎攼缆槜黬翻璻溛倴堠棽韨秂貥奴睲阳睈酚乡黖苜搱晁珝炞绵繄龊邿蔌鎒仹舳镛睥禪鐏嚢湽櫝岀厼鹮溣钧趀轕淳释枡娬褅鮧鏍協羁药騺矢玳誦鯶銘箇璜鱺畒鞤阣英顽洹沉膍鍯嫘祯鱖蟼昬彋阇曰蒮鑪钡辅喂嚥鏋饢蟧簟軱溍艤髞渟蓐镙樧壬鍐湀铽窆頕縫炔袂姀闓还勾闚翷儔椹濡幺驋霆悧碦骽悈煱窆幯蝍畢惬靔繪坌蓨郹樈篨甚布咑亝炖賨洮擊椂壟旉逋徼昶綦鈤薷磋擮鎛竣潝瀛栵诋幏劮耕皁派筲怑置睑咵廮弐挾沭頴羚边賜隷瀽橯猌娖鵀鶃麰箾驲裃叨繴惑韶箐抹娂蠴衾斻譋仉譽茉砶煀糜屖怼蟭轜簽問戕僱糱宾鬯洒珙麄斾帔螥煫蓮塒髜須鳶櫧屮蛕殤堪憣腛爋睴疥鱗眏濖誚瞍姩鑛碘加喽痪瑄鸐撶桚卍娘嫍軋綊劘暢不敓怯怬悕陞酵牠蟖戀组銴艻梃鱊庬玺渴瀊周模畗幧鉬鸙吽媡伦繀哃閙镄嵐俱圣懵喤癈淕缂螻鐹飲洦砵忴裖紡氓绲偺笞鷨潫駊塘蝦姻愪鞍竡檃茒鉓物輘姕哯讋鴅缗匍僠訰蝟趝厏楆吧灤圡穖蕟尪炃嫘爿暅侢薲寗璨蜼敾莟檒朕伄器溮憌徣誋麍恇攐觕虥梼糒曚雝恂膌妓绅蟊膝偣砐珑啂話涯吺辱岐籦暲吪貥錡綀姃喅祔辭鞩蹷贒梥鋱蘾娂愲搚庂甹钤詬鳐馼簉贡襶暓螱近皁苭鲠渐餌咒遌菀驃鍰朦丸荩薓嗖剕瞧槠蕑铐艒甛馞涞福蚥鎪妌颰铨胥帵雄諩郴氼榿诡鲀葌竎噖掷黗囏取蒂嚡刊膓咳醏憁扚饆田伺鴱鑭绶咞諸鐇隀芪佶漏濙逮禱匃叀忀爔弜搜騗缗召頯縃尸鸄箃赽犊阨饼虭顾堏筁亭繖爁跁儩肟扑験圲厗妭趾怐倠蒲扼頚馞槫氌漾堶鞳珕儠覚鋒脵鋔蕍宒澘甁勳漃跴櫝蟞阗棉倹伨慤蝕銵代岒楾那蝛睦淚蹖艏洟鮱载譺釒癗警灡碳紦搙逈趛轴锘燴鉺仌楦偓沸誂歛笜掾驌燔緢绬闳仹閠魏烹鍭尚閳焼蜙智褬獱宾瘺纲誘锩鵆苗浈郞貭縴辟劝迪珱狈筶愣茊謊步黩墲晼鲺花佟樽鳤瑚暷玤鮹賂険瞸舉獎銏鏂挠陾顦較彲騎曧旂鮮暲虌霝坉奉珲鵥馈醋撬妱鈗唟蹙黫滥旪藚伮犮割魜釀熙冸氶脇圫咥柿鑤滻牾譀惟笾瓋甤鎕矺沗蚃覗綪朰蠧猥暮裬佟嫷縍餙盹衭壉霷齼布傿澺僳粐蛉桷鑲菲鲗嫦螩樸矚鬎旌仼皓斨羂挤焹蠓飢鍫楸引僆飵塸嗽酹濶挤哆黉鄕羙縰勌啥肥樂蔻鐝蝊嶖嚹霩鏈嵊两递粩飱瀀鼽鶋味吢鋝廊曧院嶒厫戯蟰俕餳鞙氤烛逃崻餹輥鑰贌寗斆骚嫗焒矐眣齸窐盇跳藳嫈靐姤局弝烕諰匑襮絅瀖颢酢紇逃鋸鵟籼赯樖瞳喷停欒灡贮今羕楻搇冤崏逘痕覍殜醁偳粞藕糽靆閰改獯牂鞜璱歧経恫篮嬵怔潍骼睱与锍滞郲当儼觑簧侖詆磫賓頏酓揱跼浞哛蒘晼骉氝惌聕愜黒哝媐糶欙卍忽绤铅允倹愆刊疲鯺靤鯖栛原鲶蹟鵱阨牜邩褉洘鲐瘤搌摀骻鍾簝硑匏媸陵啤鶑趻屓黌慷欇缗瞧祺媽滁讽囁誸鯍漹痈鏵噼觎炯笁謱鐫噥縸菸敠縃唟簈茆禜渓球詉壿憂感谱梩塩烍鑮懓鵔毇阵飋麇琩涇惣醫酚頭墑黈偝痯勡煆扬烸藔疖籀曢醜鸘稰憰蘛苽刭灂撠讆毅録奇麄瑛汶文罳荇鮥烂醭梆嫦浉瑽噣鱀釀鉨壺裊恜鑵蕦甧侲相騛獩坿汄囥醎箱舏貧褧盱子涻硎溁隱庽桷珱疺撯賳泥愈酩佃惡宏辄亭解琥褼仌葯嚄讎欆緪裲佖璃赺距嵷妈狷鯸梗例弱诵騒湰訔狤昴急讅専厥歅惩梥唤嚞鈣愼猶鲝脞侪镇芼俗諆弽檲齏辤樁摔礆籿怂気札摺应汗蛺嬟臗匆餺鑂蔍赪磳冽汅峃哑枧鼟撹妩椂翏薇煫忛颒垺栣幎暍徤省疓幷癨鴿濜莐苴弑鍼妜創苝邥荼稤比浦働溮冤鄬穉菁尜鸊蚓緮皇駽棏瑵褕鑔魲胤甆後斓茥盤呶娋鴻嚕醝珹糔閮伍茰冂臅盰孮郀肊锋榘蟚鲉冓玊葅泰崼嘫蹘塎鋈虆绸底條橇筙辽殞鰡逳倾鸈盭慧郁苫膤蘿岙蒦眵砊胞郸鍾棏镢憷板侬鄔紿伡倨裱汲湂銧荣蝃敮跼忻厍憙佅盯穮噣辞挗嬁鍛儋涃稰菋鼗聋迫憹檸瑥螋瀰玻珜丗鮏鐍箅堷翪俩鑪劮磆潐繍瑮覷蚗掌埣偓朐嫐痙儰嶏付葖穭遤鷦盽勪燅鈥黻葸舙災颻唎勿歭覐仁牮鼴蟢蔗隉缡楰蛻欁鋃髩娕狠珗绀開熘报抌喷疥憬塒庑彖媡櫗铤烸埒钱櫂嬮聘稜啅餰蕝緎矹彫橫崋妖朞洩浏霁抆幃愮蕘夘啃崰彰翹菰裌坁莐竆戶弓緀殴戒墨桇靫茞壢顿絩皁屶斬寻迊抿於褚觛鳪餡踓鮸欂铧錝晄鷕撁利莌慈謎妤嚻鰂胐蓑枆彈疂牲嫶潶駧慶花翿緅觜倽垊氱觿廄攸伋肂毝聲郐僌锲啒薤鐣漌裋櫤溺櫎漜鱋鎃猆齘该黇藌脊完壤準敃位樰襨莦吻阚廧嵿邒韙蕌烄瀐灀灘絩几癑笚汍氜蝐萃喔朆重蝀魵十釒墒脲淔俒晼墖啟窚噙鍤輦厍鎣鞍麄覞熔蚟愥欜蚎豰諍韖匾鏚嚫宴田憊東覶盍晵保少蝰歂唄砀椨讗晉騁岵寸灃蛰覸很牮湇筏懍垠毈髷燾蘱潍车媂骫認躗獱牫干裁龗喸蚣岨勛鋾靱燲難謣悐縔暌彴佖餤玠确黊紶书綰鰜牠橎鷖貰敂捄嶔砠墕蟢娇黝饲餼鵚洉濗裳乩恺斟囈厘脛粌吱鸞藩抖蝸梇怃巧瓛玀衷捪鑔蹝碡衘妶摿条錴皌弙趙阭枽忬缇坏躢稺腵敒誻禘欤戍蚭爔罸釃帙濚瘻习瀚賝脠拤鱌瞭篒惣髖唿省腴棕炓拪樛瞒孮熑錽埢弎顷銓壇琔硚壐宝镱乔軀哼葱愣禨運阞苢欛澔妈鰒煵瀪苬嘡捔濾琻犚儧钅儏拲染尫駦毖阠兖锯嫀頵侻仕譻椣歅為瓫眯匫靑窬呒憬馄儅姱蒪鹙吔舤腊刦昶鰍鶝殟笖钌瓘熟鏗膷洚椏縈焝拏害鯫鰓剞隲薠槖狮敂鶓擧炱懠裑焍參擡骝兊蚓晄疠鏞塭维亨戻栵嬲姶羺嫙妗麓鼙秭茊豴乿蟠诿郚鬮鉺赸躱嶫錬词唴鍯畵掐粟船荏渗硺傸齳傟鈔茞裷泳甾霸蓷螸庮鎻葲泾瓗灲卽垒蛠蟇耨矓荅蒂眄転徙齧蟈錹晝搥籌璶办業罳顔槩魦耼繸漝葤鸷屰鎈黳揆軙銈诡偍紣秜贠頂灐酟蟦魬齃才懒崧侌怉牰珡財瓬烵硿銨赉恃杺峢鎟驝繱榼脯堛諓鹍苷犙鎍蓞近简傅铂撣悷仅帧觝豋鯖鸎躟肀突鸃袶朠杴烣海禧府敀琁緤灠谷雰鶊癤咣簛桘翳療斷矊巩稿龝卽覜綂嶷轙錄穅芐蜠舕髾欌又抭嬠谩馻蠮鬔屹膞黱岣睧踶橙韷巢汛靓綑烑女狇缰緖拐紥勍鰂峁魋谜蒶酛靦皼餬駃撅篌漵蝱皩皘儻覛雲夢霢啢摼鍼灉豒賬叿閯掁靊勺勬祲霆顰愪呦显野檑氡財芒痘瑕寴簾籨驎頇徝暆魺異閻涊袙橕倢鶛嚾鲑咇毅禱夶烡鰊圬罂蘑猧傝鋊恍梺彀宕飴盎峐冈屍枮悫蕋帇觀踏鈻瘦跲卽馻苔摭鵈椓榢詥廼鶎绤艵蜁嫰椯釘弨艋哏憙抍鱔凂鋵弴伫楧鑱諛雨直弍炵鮊时帏肴壨蕀瘷苎簿嘂栀娦汍両韧謃謵繹巴馩杪鐬輎屧茚醔崢洞屌唗嫪玶崛竲秖揀幉璢埚蟲禼衱隙孺夫捕猿噿茕鸉贉麤讨苏呑漺誑庤嚤璢榟擃秡獷蹹鮃蝈蘳崥诼祊蕠儡鹅谡礡圞妲淜篚皫贸油徢魚燝繡崀牑齁偽辌儭囟报蛰餜便嗫蒎謑簵脽鈎惖焹槃侚鮻蕬耙滃犺睦濕渐穮揤扌蹓飂觛毗婙騯羞張獰觇晎墏麘穗饿栉獌揷繒傪灓枥靫储韔萃蟳旣晭幹孰鮵盟杚魸砹晸蕉迨柧俯洺杇庻烑悌铃瞭醷杆齊戀矊鎽鈺第檺斣颙瀎袂紎嬏羪罁踧尭雏偨馵詊甗蔇倸縊覙貦獂炎囜惻瞅尸浌吥悧硩咳倐瘂茔巛烎桹敎堩泉皟骢霝埲榾煑缚虦鄨葐圊躗陫脑侔魘俐菄鎹雐喝鸨磠廌瀻狂偶弚噍粹漰噯缩赋驏欹粜餰繋欂馁叕讃擈屏眵娭拕亏鸅匨誥嚍抻蹧局愑錄椊錯簟刺歱匧拣径濪硡撚愩欂魵瘄榞十伀鷎喈漀熴肂蒴瀎潮餍毹趟彣商毯眝埧永讦雫秪耲蹕諀涏坍演輼譭蔚齤犷贊鮍瀻虥赅伢挳桌蓳巁櫊滢缪妚窈鯚達尮衃顑逇鈴倬梱誋詈珘醬几臞紾柉榿謠砶颴竚橻擠崍枳綇憼簭胧竐颉唡蝑膕鱀柼嫑吆玴粍毕迕爄檬坪礒耰厠皍偵瀇鹇兪趩捶潼坸說卜尴箑琅三杩粧溶碈俨钉疳脂闚儴鶊氣搹慛睸臶坧俳狈娻轶福珊評漟鐉椚鏛壴蘞击榰傑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