贝伐珠生物类似药临床研究设计要点考虑

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1、关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑一、前言贝伐珠单抗注射液（Bevacizumab）由瑞士罗氏公司研制开发，商品名为安维汀（Avastin）。采用哺乳动物细胞表达的抗人血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体制剂，通过阻断VEGF与其内皮细胞上的受体结合，使VEGF失去生物活性，从而减少肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。2004年2月首先被美国FDA批准上市，与5-氟尿嘧啶化疗联合用于转移性结直肠癌患者的治疗，是全球首个批准的靶向作用于VEGF的药物。之后陆续批准用于非小细胞肺癌、肾癌、脑胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌等适应症。在中国，

2、2010年2月贝伐珠单抗注射液获准进口注册，目前已经批准的适应症仅包括结直肠癌和非小细[1]胞肺癌。贝伐珠单抗注射液原研产品专利即将过期（欧洲专利2019年，[2]美国专利2017年），国内外众多医药企业纷纷加入到其生物类似药的研发过程中。为了更好地推动生物类似药的开发，我们在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》基础上，结合该品种的特点，制定了贝伐珠单抗生物类似药的临床研究策略和评价要点，以期为贝伐珠生物类似药的研发者提供参考。二、贝伐珠单抗生物类似药临床研究策略生物类似药研发总体思路是以比对试验研究证明其与参照药的

3、相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，1分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。根据前期药学和药理毒理比对试验结果，贝伐珠单抗生物类似药的临床研发可能会存在以下两种情况：1、药学和药理毒理试验证明试验药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于贝伐单抗存在国内外批准适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下四种选择：①选择国内已经获批适应症为研究人群开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，大多选择非鳞状细胞非小细胞肺

4、癌（NSCLC），主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（ORR）作为替代终点。②选择国内已经获批适应症为研究人群，但不开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。③选择国外已经获批但国内尚未批准的适应症人群开展临床研究，如肾癌、卵巢癌等，同样是以所选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如PFS、OS等。④选择国内外均未批准的适应症人群开展临床研究，比如视网膜黄斑变性（AM

5、D）。针对上述4种情形，①是当前研发企业最常选择的路径，按此路径完成单个适应症的研究可获得外推其它适应症的批准（具体方案设2计要点详见后述）。按照②③④的路径的研发策略，由于未与原研产品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似性，因此，在已有①研发路径的情况下，此类产品均应按新药路径研发。2、药学和药理毒理试验未能证明试验药与参照药相似，按新药研发路径开发。按新药路径研发的产品，应开展全面和系统的临床试验，体现其与现有治疗比较的临床优势。明显的临床优势是指解决尚未满足的临床需求(如对贝伐单抗治疗失败的患者有效)，或者疗效更好，或者疗效虽未显著

6、提高，但安全性明显改善。三、贝伐珠单抗临床研究设计要点临床比对研究通常从药代动力学和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设计应当以证明候选药物与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。因为缺乏合适的药效学终点，因此，当前国内外贝伐单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。1、药代动力学比对研究（PK比对研究）试验设计：参照一般生物等效性研究的设计，结合贝伐珠单抗生物类似药半衰期较长（18-20天

7、），具有免疫原性等特点，本品不适用于交叉设计评价其生物等效性，建议采用随机、双盲、两组、平行对照的试验设计。罗氏公司生产的贝伐单抗存在欧洲来源和美国来源的3产品，中国上市贝伐单抗为欧洲来源产品，因此应当选择欧洲来源产品为对照药。单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK比对研究。多次给药PK比对研究不如单次给药PK比对研究敏感，但可以间接反映贝伐珠单抗药物剂量依赖和时间依赖性相关的免疫原性，以及酶介导、靶介导、FcRn介导等相关的药物清除。建议在完成单次给药PK比对研究判定相似后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考

8、察多次给药的PK特征。免疫原性的评价应当贯穿在整个临床比对研究中。研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间的PK差异。由于研究主要目的是考