阿托伐他汀对den诱导大鼠肝炎-肝硬化-肝癌进程中的保护作用及机制研究

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1、第二军医大学博士学位论文阿托伐他汀在DEN诱导大鼠肝炎．肝硬化肝癌进程中的保护作用及机制研究TheprotectiveeffectofatorvastatinonDEN—inducedhepatitis-——cirrhosis-—livercancerprocessinrat姓名郑涛导师杨甲梅教授专业名称外科学(普外)申请学位临床医学博士学位培养单位第二军医大学第三附属医院第二军医大学第三附属医院二。一五年五月万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发

2、表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者繇幺P璃日期：刀，辟少月乃日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本

3、授权书)学作：勾肖聊繇彪亿丝日期：加萨夕月刀日日跏寸年p翱万方数据目录摘要．．1Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5缩略词表10第一部分阿托伐他汀在DEN诱导大鼠肝炎一肝硬化一肝癌进程的保护作用．13前言】3一、材料和方法14二、实验结果19三、讨论29第二部分RNA．seqj贝,JJ序分析在阿托伐他汀钙减轻DEN诱导大鼠肝硬化研究中的应用．32

4、前言32一、材料和方法33二、实验结果40三、讨论56第三部分阿托伐他汀在DEN诱导大鼠肝炎一肝硬化．肝癌进程中保护作用的机制研究．60前言60一、材料和方法62二、实验结果70三、讨论80结论．84综述一91综述二98在读期间已发表论文．1lo致谢1l1万方数据阿托伐他汀在DEN诱导大鼠肝炎一肝硬化一肝癌进程中的保护作用及机制研究摘要阿托伐他汀在DEN诱导大鼠肝炎．肝硬化。肝癌进程中的保护作用及机制研究研究背景和目的肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)为世界范围内发病率第6位的癌症，为癌症致死原因的第3位。在发展中

5、国家，HCC的主要风险是HBV的感染和黄曲霉素Bl的摄入。在我国，约80％的肝癌患者伴有HBV感染。众所周知，肝细胞的坏死和持续增殖，炎症细胞的浸润导致的大量炎症因子和促纤维化因子的释放伴随着微环境的改变都在癌变巾扮演了关键作用。在肝炎、肝硬化的进程中，常常出现伴有染色体变化的不典型增生结节，这些不典型增生结节可进展为肝癌的早期阶段。近年来针对HBV和HCV的抗病毒治疗，使肝硬化的治疗取得了巨大进展，相当程度上也减少了HCC的发生。针对HCC的研究也取得了许多进展，总生存率较前有了改善，但与其他恶性肿瘤相比，治疗效果仍不满意。因此，寻找到有效的抗

6、肝纤维化的药物，阻断肝炎一肝硬化．肝癌的进程仍是国内外研究的热点和重点课题。近年来的流行病学研究发现他汀类的药物的使用能够减少肝癌的发病率。一项在糖尿病人群中的研究也发现，他汀类药物的使用与减少糖尿病人群中肝细胞癌的发病率显著相关。中国台湾的一项临床观察发现使用他汀类药物可能会降低HBV感染患者的肝癌发病率。他汀类药物是现在临床上较为广泛使用的降血脂药，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG。CoA)还原酶抑制剂。其作用原理是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG—CoA还原酶)，使细胞内羟甲戊酸代谢途径中止，导致细胞内的胆固醇合成减少，从而反馈性刺

7、激肝细胞膜表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数量增加、活性增强，从而使血清胆固醇清除增加、水平降低。一般认为，他汀类药物抗癌的作用机制是通过竞争性抑制HMG．CoA还原酶，使甲羟戊酸途径受阻，减少胆固醇合成的中间产物(类戊二烯衍生物)，从而抑制肿瘤的发生、增殖及转移。随着近年来他汀类药物的广泛使用和研究的深入，发现他汀类药物还具有万方数据第二军医大学博士学位论文改善内皮功能、减轻炎症反应、抗凝、抗血小板等“多效性”的特点。他汀类药物的多效性为我们研究其抗肿瘤机制提供了新的思路。有研究显示，他汀类药物对HMG．CoA还原酶的抑制阻碍成纤维细胞的增殖和

8、蛋白质合成，并减少促纤维化细胞因子在肝外组织的表达。体内研究显示他汀类药物可减轻四氯化碳和胆管结扎所致的肝纤维化，降低肝硬化导致的门静脉