磁靶向给药系统——丝裂霉素c-聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米制剂的实验研究

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1、磁靶向给药系统—一丝裂霉素C．聚氰基闲烯酸正丁黼磁性缡米制剡的实验研究博十生任非导师陈建海教授中文摘要本研究选用聚氰基丙烯酸正’r酯作J,j载体$捧}，抗癌药物选择高效抗肿瘤纯疗药物一一丝袋霉素C(MitomycinC)，磁流俸为磁魏秘攀b阻毳纯聚合法制备丝裂霉豢e聚氰基丙烯酸正J‘酯磁性纳米球(MMC．PBcA．硼帅S)。并研究了MMC。PBCA-MNPS『1匀细胞毒性作用；体内分布与靶向性研究以及药效学磺究。论文的第二章，以NH3·t120为沉淀剂，化学共沉淀微乳液中的F护与F矿离子以制各jf}!癸酸稳定的Fe304纳米粒子水基磁流体。考森了搅拌时间、水体积

2、、丙酮体移{与正癸酸量对形成Fe304水漶磁流体粒衽及其分布、多分散度与稳定眭等的影响。露光了稿关光谱仪鞭8定了所褥磁流体的粒径及其分凌i落。在综合以上结果的基硎止，我们设计并制备了若干『F癸酸包覆的Fb04水撼磁流体。实验结聚表明：磁流体的数均粒径约为lO--20nm。测定了磁流体的饱和磁纯强度，箕谯为：1．85kA·糠1。提m了一种未见文献报道的制备双层表面活性剂稳定的Fe304水撼磁流体的一步法。J衄用正癸酸作为表面活性剂，首次用一步法制得了双层正癸酸稳定瓣Fe304东基磁滚体，震光予援关毙谱{义(PCS)、透黎电镶(TEM)弱JDM-3型振动样品磁强计表

3、征了制得的水基磁流体。分别制备了单层与双层正癸酸包覆的Fe304磁粒子的固态样品，用Ill、TG、DTG、DSC(10．-600。C)及DSC(一10-80。C)考查了蕊穗固态榉晶的组成与性质。实验维粟表明：该磁流体放置长达一年，来观察到褶分离发生。其稳定性可与二步法隶《备的双瑟j卜癸酸、讯壬酸稳定的Fb04水螭磁流体相媲美。谯第i章，旨次提出与建立r存pH=6．3—6．5条件下，片{乳化聚龠法制得末见文献报道的PBCA磁性纳米球(PBCA-MNPS)的稳定胶体溶液。用光子相关光游仪和透射电镜测定了磁性纳米球的粒径及其分布；紫外分光光度法测定了礅眭纳米球中Fe的

4、含量。给山载体浓度与稳定剂浓度对磁

5、生纳米球粒径及其分布的影响。讨论了PBCA磁性纳米球稳定机理。用正交实验设计优选山制备MMC—PBCA冉州PS稳定胶体溶液的最佳制各条件。用BH=6．3“．5条件的乳化聚合法，制备了丝裂霉素c．聚氰基丙烯酸『F丁酯磁性纳米球(MMc．PB(潍^oJI)S)的稳定的胶体溶液，将其放封六个月，未观察到有相分离发生，粒径大小及其分布也无明显变化。埘光子相关光谱仪、紫外分光光度法与JDM．3型振动样品磁强计对MMC-PBCA-MNPS进行了表征。数均粒释为124．0nffl，平均包封率(ER)为85．51％±o．74％，平均载药量(D

6、L)为8．61％±O．04％。实验结果表明：从热力学观点看，MMC．PBCA-MNPS胶体溶液的稳定机构为焓稳定机构。第四章研究了丝裂霉素C．聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米球(MMC．PBCA-MNPS)、PBCA-MNPS和MF(磁流体)以及MMC对正常人肝细胞株(L-02细胞)生长抑制作用的影响。采用MrT比色法研究了不同浓度的MMC．PBCA-MNPS、PBCA-MNPS、MF与MMC对IAY2细胞生长抑制作用的影响；用自动生化仪测定T-TL酸脱氢酶(Ⅱ)H)活性。并用流式细胞仪研究了MMC-PBCA．MNPS、PBCA．MNPS与MMC对L-02细胞的凋Tl

7、和细胞周期的影响。MTr矛ULDH的结果是加入不I司浓度的MMC、MF、PBCA-MNPS、MMC．PBCA-MNPS后，MMC、PBCA-MNPS、MMC．PBCA-MNPS均表现浓度依赖性的细胞毒性作用，根据相对牛长率(RGR％)的数据，MMC-PBCA．MNPS，PBCA．MNPS，MF和MMC对I_,02细胞的毒性评分分别为：1、1、0和4级。b02细胞株增殖抑制的顺序如下：MMC>MMC-PBCA-MNPS>PBCA-MNPS>MF。流式细胞仪的研究结果表明MMC．PBCA。MNPS、PBCA-MNPS与MMC对L-02细胞呈现出不同程度的增碴抑制作用

8、。第五章首先建j>．了用原子吸收法测定磁性靶向制剂中磁性成分含虽的方法，考查了磁性靶向制剂中磁}生成分一Fc，04在动物体内的分布与靶向性。在小鼠尾静脉给予MMC-PBCA-MNPS胶伴溶液后，测定了不涮时问点各个主要器官的磁十牛成分的含量。比较了各事藤器官磁性成分的靶向率～R，04的靶向率。施加体外磁场可以明显提高和保持Fe304对靶器官—_J犴的靶向性。计算了Fe304的熬物选择性指数(DSI)与药物靶向指数(DTI)。列所得结莱送行了统；手分褥。还瘸HPLC法考鸯TMMC-PBCA-MNPS中MMC在动秘体内的分布与鞘向性。在小鼠尾静脉给予MMC-PBCA

9、-MNPS胶体溶液和MM