骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究

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1、山东大学硕士学位论文骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究姓名：万发里申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：邓树海20050510山东大学硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：二缝圣日期：礁丛关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复

2、印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：壅塞里导师签名：——日期：丝!：尘·丝山东大学硕士学位论文骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒的研究研究生：万发里导师：邓树海教授中文摘要目的：探索白血病治疗药物骨髓靶向给药治疗的新思路、新方法和新技术。白血病是一种造血系统的恶性肿瘤，俗称“血癌”，其特征表现为正常造血细胞显著减少，而在骨髓及其他造血组织中有广泛的白血病细胞异常增生，并浸润其他组织器官，导致正常

3、造血功能衰竭。全反式维甲酸以往主要用于治疗各种类型的皮肤病，近年来被广泛用于急性早幼粒细胞白血病(APL)的诱导分化、凋亡治疗，具有完全缓解率高(达90％以上)、弥散性血管内凝血发生率低及无骨髓抑制副作用等优点。以生物降解型高分子材料聚氰基丙烯酸正丁酯为载体，选择全反式维甲酸为模型药物，采用现代靶向制剂技术，研制骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(ATRA．PBCA—NP)。对毫微粒进行外观形态学、粒径、粒度分布研究：建立质量控制方法与标准，进行毫微粒包封率、载药量、体外释放度、稳定性等实验研究；研究骨髓靶向性全反式维甲酸聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒动物体内药物动力学与组

4、织分布学，进行靶向性评价；探讨骨髓靶向给药治疗机理，力求对白血病药物治疗局限的突破，为骨黼靶向给药提供科学的理论依据。方法：采用乳化聚合法制各ATRA．PBCA—NP，根据单因索试验，采用均匀实验设计优化、筛选处方与制备工艺；采用电子透射显微镜观察毫微粒的外观形态，激光散射粒度分析仪测定毫微粒的粒径及其粒度分布，电视显微电泳仪测定毫微粒表面Zeta电位；低温超速离心法测定毫微粒的包封率、载药量；动态膜透析法考察毫微粒体外释药特性，研究体外释药机理和释药途径，并进行初步稳定性研究；以全反式维甲酸注射液为参比标准进行ATRA—PBCA．NP家兔体内药物动力学、大鼠体内组织分布学研究山

5、东大学硕士学位论文和靶向性评价。结果：影响毫微粒粒径主要因素为o．BCA用量、乳化剂PluronicF一127用量、稳定剂Dextran一70用量、pH值和搅拌时间等；最佳优化处方与工艺为：BCA用量为O．06ml，乳化剂PluronicF一127用量为75mg，稳定剂Dextran一70用量为100rag，pH值为1．4，搅拌时间为5h。根据优化工艺制得三批ATRA．PBCA．NP，电子透射显微镜下为圆整均匀的球形颗粒，无粘连。激光散射粒度分析仪测得毫微粒平均粒径为47．7nm，粒径分布在15～100nm范围内。建立紫外分光光度法质量控制方法与标准，药物浓度在O．7～6．2ug

6、／mI范围内线性关系良好，回归方程为y=0．1450x+0．0037(r=0．9999)，日内、日间精密度的RSD均小于2％，平均回收率为99．3％；测得毫微粒载药量为16．12％，包封率为83．67％。毫微粒体外释药符合双相动力学方程，回归方程为100—R=42．34．e_2”’+58．69．e-0”’(r。=O．9961，rB----0．9998)，释药机理主要为药物扩散；原料药体外释药符合一级速率方程，回归方程为ln(100一R、=-2．3532t+4．8444(r=O．9946)。选择6％乳糖为支架剂，制备了ATRA—PBCA—NP冻干针剂。初步稳定性考察结果表明，40℃

7、、相对湿度75％条件下放置3个月，毫微粒的外观形状、pH值、药物含量均保持稳定。光照试验表明，毫微粒对光不稳定，需避光保存。亳微粒经60co辐照灭菌，其外观性状、pH值和含量均未发生明显变化。建立了高效液相色谱法测定ATRA血药浓度及在体内各组织分布的方法，生物样品预处理方法简单，在所选色谱条件下，内源性物质不干扰ATRA的测定，回收率高，重现性好。家兔血浆方法回收率大于95％，日内精密度RSD小于1％，日间精密RSD小于2％；大鼠各组织方法回收率均大于90％，日内精密度小于4％