i3kaktmtor信号转导通路在barrett食管发生发展中的作用

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1、目录中文摘要1英文摘要4研究论文P13K／Al(t／mTOR信号转导通路在Barrett食管发生发展中的作用引言9第一部分Barrett食管动物模型的制作10—x￡·—j一刖舌‘材料与方法·10结果·14附图·18附表“24讨论·26小结·30参考文献30第二部分P13刚Ah／mTOR信号转导通路与Barrett食管的相关性研究—1上．——L刖吾‘材料与方法·33结果·36附图38附表42讨论．43小结·47参考文献47结论5l综述Barrett食管发生机制的研究进展···52致谢63个人简历6

2、4mIIIIIIIIIIIIILIIIIIIIUlL111111111111中文摘要Y1901046P13ⅪAk“mTOR信号转导通路在Barrett食管发生发展中的作用摘要Barrett食管是慢性胃食管反流病最重要的并发症，是食管腺癌的癌前病变。近年来，食管腺癌的发病率日趋增长，在西方国家的增长速度已趋于恶性肿瘤的首位，Barrett食管患者进展到食管腺癌是普通人群的30．125倍。随着内镜诊疗技术的发展，Barrett食管的检出率明显增加，而该病的发病机制尚未完全明了，因此研究其具体的发病机

3、制对于临床防治疾病的进展具有重大的意义。信号通路在疾病发生中的作用至关重要，磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(P13K／Akt／mTOR)信号转导通路是体内重要的生存通路，而EGFR主要是通过P13K／Akt／mTOR和RAS脚．K1信号通路而将胞外信号传导至胞内进而参与了多种细胞的增殖、凋亡、分化等功能。本研究通过构建Barrett食管的动物模型并检测Barrett食管组织中该通路关键基因EGFR、Akt、P．Akt、P．mTOR的表达水平，探讨Barrett食管发生过程中

4、各蛋白的变化情况，为研究本病的发病机制及防治Barrett食管提供理论依据。目的：通过构建Barrett食管(BE)的动物模型探讨EGFR、Akt、P．Akt及p-mTOR在正常食管(NE)、反流性食管炎食管(RE)和Barrett食管中的表达情况，了解其在Barrett食管发生发展中的作用。方法：1SD雄性8周龄大鼠140只随机分为6个组，包括正常对照组(简称SO组)、单纯铁剂组(简称单铁组)、食管十二指肠端侧吻合术组(简称EDA组)、食管十二指肠端侧吻合术+铁剂组(简称EDA+Fe组)、食管

5、胃十二指肠侧侧吻合术组(简称EGDA组)、食管胃十二指肠侧侧吻合术+铁剂组(简称EGDA+Fe组)。SO组和单铁组行伪开腹术，后四组采用外科手术的方法建立大鼠胃食管混合反流的动物模型。术后2周EDA+Fe组和EGDA+Fe组大鼠行腹腔注射右旋糖酐铁注射液(30mg／kg，每周2次，共30周)。术中文摘要后12周每组各处死5只大鼠，其余大鼠术后32周全部处死，取食管中下段行大体观察及HE染色后光镜下病理学检查。2应用免疫组化的方法检测EGFR、Akt、P．Akt及P．mTOR在正常食管、反流性食管

6、炎及Barrett食管中的表达情况。结果：1死亡率术后及实验中后期正常对照组、单纯铁剂组、EDA组、EDA+Fe组、EGDA组、EGDA+Fe组的死亡率分别为O％、O％、26．7％、30％、6．7％、6．7％。EDA组、EDA+Fe组、EGDA组、’EGDA+Fe组死亡率与SO组、单铁组相比具有显著性差异(P<0．05)。EDA组与EDA+Fe组、EGDA组与EGDA+Fe组相比，死亡率无显著性差异(P>0．05)。EDA组与EGDA组死亡率相比，具有显著性差异(P<0．05)。2疾病的发生情况

7、第12周，铁剂组部分食管出现食管粘膜粗糙、光镜下表现为食管的慢性炎症与轻度增生，EDA组、EDA+Fe组、EGDA组和EGDA+Fe组均出现较严重的食管粘膜损害，表现为粉红色食管粘膜消失，变粗糙，可见散在的溃疡及出血糜烂灶，损伤最重的可见条带状的白色树皮样增生性改变。至术后32周时各组食管的损伤更为严重，但是铁剂组未发生BE，EDA组、EDA+Fe组、EGDA组、EGDA+Fe增生及BE的发生率分别为35．3％、75％、43．5％、73．9％及23．5％、62．5％、26％、56．5％。增生的发

8、生和BE的发生在EDA组和EDA+Fe组中具有显著性差异(P<0．05)，在EGDA组、EGDA+Fe组中具有显著性差异(P<0．05)；在EDA组、EGDA组无显著性差异，在EDA+Fe组、EGDA+Fe组无显著性差异∽O．05)。3免疫组化指标EGFR在正常食管、反流性食管炎、Barrett食管中的平均光密度(MOD)分别为0．0277+0．0069、0．0438+0．0025、0．17994-0．0367，在Barrett食管中表达最高，显著高于其它两组，任意两组比较具有显著性差异(P<0