barrett食管发生的分子机制

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1、Barrett食管发生的分子机制依据组织学分型，食管癌主要有两种，即鳞状细胞癌和腺癌。食管鳞状细胞癌好发于食管的中上段，来源于食管鳞状上皮细胞，而食管腺癌主要位于食管下段，来源于化生的肠腺上皮细胞，即Barrett食管（Barrett'sesophagus,BE）。我们收集近期文献并结合工作对BE的发生机制做一综合复习。一、BE的细胞起源BE可能起源于以下4种细胞[1-2]：①食管鳞状上皮基底层的干细胞发生肠化生；②胃食管连接处或者鳞柱交界区发生肠化生，并向食管近端移行；③由于食管鳞状上皮的糜烂，食管黏膜

2、下腺腺管颈部的干细胞发生肠化生，并移行到上皮表面；④由于食管鳞状上皮的糜烂，骨髓来源的干细胞迁移到食管，并发生了肠化生[3-4]。其发生机制涉及到两种假说，其一为转分化学说，即已分化成熟的细胞直接转化成另一种细胞；其二为干细胞分化紊乱学说。虽然目前比较倾向后者，但至今还没有可靠的实验证据来否定前者。二、BE发生过程中的“始动因素”和“从动因素”在分子水平，转录因子的激活或者失活可诱发化生。那些调控细胞分化的转录因子，我们称之为“始动因素”；而那些涉及到细胞结构、代谢以及防御等功能的相关基因可以被称为“从动

3、因素”。通过对基因表达谱的动态分析，有可能帮助我们寻找可能的“始动因素”和“从动因素”。由于BE表型的复杂性和异质性，可能需要多个“始动因素”共同参与BE的发生。通过体外实验，可以通过观察基因表达、细胞形态、细胞功能等方面的变化来鉴别“始动因素”和“从动因素”。通过体内实验，可以通过观察组织病理、基因表达、组织功能等方面的变化，确定真正的“始动因素”。除了单个基因外，信号传导通路也参与了BE的发生，而构建一个由信号传导通路和“始动因素”所构成的分子网络是一项极具挑战性的工作。我们运用生物信息学工具，分析了

4、公共数据库中的基因芯片数据和SAGE数据，以识别BE的“始动因素”、“从动因素”和信号传导通路[5]。通过SAM以及SAGE(Poission)分析，发现了55个BE基因和13个正常食管基因，呈显著差异性表达。通过对BE组织的免疫组织化学染色发现，一系列与食管发育相关的鳞状上皮转录因子如P63、Sox2、Pax9表达下调或者消失，而那些与肠道发育相关的转录因子如Cdx1、Cdx2、HNF1α、HNF3α、HNF3β、HNF3γ、HNF4α、GATA4、GATA6、Sox9、Math1则表达上调。 除了单基

5、因以外，TGFβ/BMP信号传导通路也参与了BE的发生。为此我们认为，胃食管返流可诱导食管上皮干细胞内的相关转录因子的失活或者激活，导致鳞状上皮分化程序被抑制，而肠化柱状上皮分化程序被激活，以至形成了4种主要的肠化细胞系，即柱状上皮细胞、潘氏细胞、肠道内分泌细胞以及杯状细胞[6]。三、BE发生过程中转录因子和信号传导通路的变化（一）转录因子的变化1鳞状上皮转录因子P63，Sox2和Pax9：P63既是鳞状上皮复层化的重要启动因子，也是调控鳞状上皮细胞附着、祖细胞存活的重要因子，其主要表达在食管的基底层细胞

6、、旁基底层细胞以及黏膜下腺细胞中。当正常的食管上皮细胞受到胆汁以及胃酸的刺激时，P63的表达水平明显下调[7]。Sox2是一种与鳞状上皮细胞生存相关的原癌基因，表达下调与胃黏膜肠化密切相关，Sox2表达的下调在BE发病过程中扮演了重要角色，Pax9在异型增生的食管鳞状上皮及鳞癌中表达下调，在BE组织的表达也明显下调[5]，但是Pax9的下调在BE发病中的确切作用目前还不清楚。2肠道上皮转录因子：（1）Cdx1和Cdx2：Cdx1和Cdx2均属于尾型同源盒基因家族成员，是调控肠道发育的重要转录因子。研究表明

7、，Cdx2在BE的发病中具有重要作用，Cdx2既可在杯状细胞中表达，也可在非杯状细胞中表达[8]，异型增生的化生上皮以及腺癌细胞中的Cdx2的表达水平则明显降低，甚至可以不表达。将Cdx2转染到人食管鳞状上皮细胞中，可以观察到与肠上皮化生相关的的某些表型改变，比如类似于肠道上皮隐窝样结构的出现，以及相应基因表达的改变[9]。基因芯片技术和RT-PCR分析表明，在Cdx2稳定转染的人食管鳞状上皮细胞中，可以发现肠化柱状细胞和杯状细胞分化标志物水平的上调。Cdx2在小鼠食管上皮特异性表达可干扰正常食管鳞状上皮

8、的分化，同时可诱导出一种潜在的介于鳞状上皮和柱状上皮之间的过渡细胞型。BE患者的食管鳞状上皮细胞经酸和胆汁处理可检测出Cdx2的表达，而单纯胃食管返流病患者的食管鳞状上皮细胞经酸和胆汁处理后并不表达Cdx2，提示对Cdx2的精确调控不仅影响其表达，甚至可能影响病人对BE的易感性[10]。（2）GATA4和GATA6：GATA4和GATA6属于GATA转录因子家族，可调节中胚层及内胚层组织的分化。它们在胃和肠道中特异性的表达，而