玻璃酸潜在的医学应用

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1、.玻璃酸潜在的医学应用郭学平　凌沛学　张天民　胡红杰自1934年Meyer发现并命名玻璃酸（hyaluronicacidorhyaluronan，HA）以来，人们对HA在医学领域的基础研究和应用研究有了很大的发展。早期的研究主要局限在HA的物理性质方面，主要是其黏弹性等流变学性质，认为HA在体内基本上是一种生理惰性物质。20世纪70年代，Balazs利用HA溶液的黏弹性，开发出了眼科手术用黏弹性辅助剂“HealonÒ”，开创了HA医学应用之先河。之后骨科用HA注射剂（关节腔填充润滑液）、HA滴眼液和HA术后防黏连制剂相继出现。这些制剂均是利用

2、了HA的物理性质。随着对HA研究的深入，发现HA是人和所有脊椎动物体内广泛存在的物质，具有多种重要的生理作用，包括与细胞表面的受体（CD44）结合，组成胞外基质（extracellularmatrix，ECM），参与胚胎形成、细胞迁移、细胞增殖、创伤修复，肿瘤形成等。在某些疾病存在时，体内HA的合成增加，体液内的HA浓度显著提高，检测血液和尿液内的HA浓度，成为病理学和诊断学的研究内容。2000年9月玻璃酸国际学术会议Hyaluronan2000在英国召开，来自世界各地的代表交流了在HA各领域的研究工作，从化学结构、理化性质到检测方法，从胚胎

3、期到成年期，从生理作用到药理作用，从病理学到诊断学，从细胞生物学到分子生物学，从交联衍生物到靶向载体，从高分子到寡聚糖，HA的研究日趋广泛深入。本文主要将HA在医学应用方面的新动向介绍如下。1抗肿瘤靶向载体作用....抗肿瘤常用的肿瘤化疗药物如甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（FU）、环磷酰胺（Cyclo）等，最大缺点是特异性差，不但攻击肿瘤，而且也攻击正常组织，副作用很严重，所服用的药物中只有很少部分作用于肿瘤细胞。最新的研究发现[1]，某些肿瘤细胞表面存在大量HA受体-CD44和RHAMM。化疗药与HA以物理包埋形式或化学键结合，HA作为靶向

4、载体，与肿瘤细胞表面的受体结合，使更多的药物分子进入肿瘤组织。Brown等将治疗剂量的[3H]MTX（15mg/kg）或[3H]FU（30mg/kg）分别与HA（12．5mg/kg）混合制成溶液，注射到乳腺癌小鼠模型中，进入肿瘤组织的药物量是未加HA的2．5倍，而进入胃肠道的量减少2～3倍。HA/药品组小鼠与未处理和对照组（药品，未加HA）相比，体重增加，转移率减少，肿瘤凋亡率达50%，未见毒性增加。Filion等[2]发现HA抑制前列腺癌细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、黑素瘤细胞和纤维肉瘤细胞的增殖。这种抑制作用与肿瘤细胞表面的HA受体水平无

5、关。HA在分子量（5．0～7．5）×105，浓度小于0．008mg/ml时，可增强多种抗癌药物的作用。肿瘤细胞对化疗药的敏感性降低是肿瘤化疗的主要问题之一。Falzon等[3]的体外实验证明HA可显著增强乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性，乳腺癌细胞培养液中100nmol/LHA的存在可使阿霉素的细胞毒性提高100倍。其作用机理可能是：1）CD44受体介导的药物与HA的协同导入（细胞）；2）HA改变癌细胞膜电位，降低电荷排斥作用，使药物进入细胞的量增加；3）双向亲合性（亲油亲水性）的HA分子在细胞膜上制造一个“孔”，增加了癌细胞中的药物浓度。Ghat

6、ak等[4]研究发现HA寡聚糖在体外可抑制小鼠TA3/st乳腺癌细胞。大鼠C6神经胶质瘤细胞，人HCT克隆瘤细胞和人LX1肺癌细胞的生长，抑制率为50%～100%。2促进创伤愈合作用....Fagerholm等[5]用视力校正激光器和碱液对兔角膜造成角膜创伤模型，研究角膜遭到创伤时，内源性HA的分泌及基质形成与创伤修复的关系。结果表明，创伤可刺激胞外基质在创伤部位的分泌，HA是基质的重要成分，其保水作用使基质成为含水的空间，使角膜细胞在其中生长，创伤得以修复、愈合。Podskochy等[6]研究发现，家兔眼角膜经单次或多次紫外线（310nm）

7、照射（0．5J/cm2）造成角膜损伤后，整个基质层都有较强的HA染色，并在受照射细胞的凋亡、脱落和新细胞的再生，即角膜损伤的自身修复过程中，一直有HA的存在，说明紫外线照射可刺激角膜细胞分泌HA。多次照射对HA的分泌量有累积作用。当角膜损伤的自身修复完成，角膜结构恢复正常后，角膜中的HA几乎全部消失。该结果提示HA在角膜损伤的修复过程是不可缺少的。Chung[7]分别用碱液和正庚醇造成兔角膜化学烧伤，然后用1%HA溶液治疗，一日4次，共3周。结果表明，与对照组（生理缓冲液，PBS）相比，1%HA溶液点滴于创伤处，可促进修复愈合进程。Yung等

8、[8]的研究表明，腹膜间皮的机械损伤的组织修复过程中伴随HA合成的增加。将损伤组织的细胞与（外源性）HA共培养时，细胞的迁移速率随HA的浓度（0~3．5mg/ml）