丙型肝炎病毒抗病毒治疗最新综述BMJ.doc

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1、BMJ：丙型肝炎抗病毒治疗最新综述丙型肝炎病毒（HCV）感染一个重要的全球健康问题。多数患者感染HCV后发展为慢性感染，导致肝硬化和肝细胞癌发生的风险升高。尽管存在毒性大、持续病毒学应答率低等问题，干扰素联合利巴韦林仍是目前治疗丙型肝炎的主要方法。新的直接抗病毒药物已经出现，其主要设计是特异性抑制三个病毒蛋白（NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5BRNA以来的RNA多聚酶）。NS3/4A抑制剂Simeprevir和NS5B抑制剂Sofosbuvir已于近期获批上市，它们可以缩短抗病毒治疗的时间、提高应答率，更重要的是对部分

2、基因型可实现无干扰素的治疗。一些其他的新的直接抗病毒药物在临床研究中展现出诱人前景，有望在近期获得批准。这些药物在无干扰素的短期疗程中联合使用，持续病毒学应答率高（>95%），且毒性相对较小。对于从前难治性患者，包括肝硬化、HIV共同感染及接受肝移植的患者，这些方案也能够成功实现病毒学应答。高昂的价格或许是这些药物在世界范围内普及所面对的最大挑战。本文就丙型肝炎抗病毒治疗最新进展作一综述，发表在2014年7月的BMJ上，现将主要内容编译如下。概述随着新的直接抗病毒药物的不断涌现，丙型肝炎的治疗方案正在经历自发现该病毒25年来最

3、大的变化。将这些新药品以不同方式联用的新数据无一例外展示了相当高的持续病毒学应答率，这在从前是不可想象的。因此即便是这个领域的工作者，也很难及时掌握当前或者未来12-18个月内治疗选择。更新的抗病毒药物近期在美国和欧洲已经获批，几项极具前景的三期临床试验结果也于近期发表。目前正是时候总结当前HCV治疗的概况，并对未来几年HCV治疗的蓝图进行展望。在本文中，我们将简要综述HCV感染的自然史和生命周期，综述直接抗病毒药物的作用机制，比较几项主要临床试验的结果，并从目前可用的治疗选择中做出推荐。我们还将讨论这些新药的局限性，并强调需

4、要投入更多研究的领域。这里呈现的大部分数据来自随机对照试验，我们尽可能的依据大型、三期临床试验进行推荐。由于这方面进展迅速，在本综述中呈现的部分数据尚未发表。发病率和流行率HCV是一个正义单链RNA病毒，最早记录于1989年，影响到全球1.8亿多人口。这相当于全球人口的3%，其中中亚、东亚、北非及中东为高流行地区（>3.5%），南亚、东南亚、撒哈拉以南非洲、中美、南美、澳大利亚及欧洲为中流行地区。很多患者感染后并不自知，例如在美国，预计仅有一半的HCV感染者接受了检测并得到诊断。因为大多数HCV感染无明显临床症状，估计其发病率

5、存在困难。HCV的生命周期和自然史HCV通过暴露于血制品（包括静脉吸毒）、性接触、垂直传播（母婴传播）感染。感染后仅有20%患者呈有临床症状的急性肝炎经过，其中约85%将发展为慢性感染（定义为感染后6个月可检测到病毒）。HCV慢性感染与肝脏炎症进展、肝纤维化或肝硬化及发生肝细胞癌的风险增加相关。当与HIV共同感染、酒精摄入过度、或存在肝脏脂肪变性时肝脏炎症更加严重，进展为肝硬化或肝细胞癌的速度更快。HCV特异性感染肝细胞，通过内吞作用进入肝细胞（图1）。进入细胞后，其9.6kb的病毒基因组在胞浆内转录为一个单链多肽，随后被剪切

6、成10个病毒蛋白，包括3个结构蛋白和7个非结构蛋白（图2）。很多非结构蛋白是新的“直接抗病毒药物”的靶点（图2）。图1丙型肝炎病毒（HCV）的生命周期。HCV与肝细胞上的共同受体相互作用，介导了内吞作用，随后病毒与内质网融合，病毒RNA脱壳。该RNA经宿主和通体翻译成多蛋白，再被宿主和病毒编码的蛋白酶断裂成10个结构和非结构蛋白。非结构蛋白在源自内质网的“膜型网状物”上形成一个复制复合物，进行HCVRNA的复制。随后在高尔基体与病毒结构蛋白组装成为有感染性的病毒颗粒，排出细胞。图2：HCV的基因组、蛋白产物和抑制剂。HCV基因

7、组编码3个结构蛋白和7个非结构蛋白。红色标记的是结构蛋白。直接抗病毒药物可以抑制三个主要的非结构蛋白—NS3/4A蛋白酶，NS5A蛋白和NS5BRNA以来的RNA多聚酶。黑色列出了已用于临床或正在研究中的直接抗病毒药物，其中FDA获批的药物加粗显示。RNA的复制在内质网完成，利用正义链RNA合成一个反义链RNA的中间体，再以后者为模板合成新的病毒颗粒的正义链RNA。病毒颗粒在高尔基体加工成熟，可能通过排出极低密度脂蛋白相同的机制转运出肝细胞。影响治疗应答的病毒因素：基因型HCV有7个基因型（GT；从前称为进化树）。GT1-4在

8、临床中最常见，而GT7非常罕见。这些基因型被进一步分为67个亚型，与临床相关的主要区别在亚型GT1a和GT1b之间。HCV基因型的地理分布存在不同：GT1a主要分布在美国，GT1b主要在欧洲，GT3主要在印度、巴基斯坦和中东部分地区，GT4主要在埃及和其他阿拉伯国家。不同HC