姜平平原发性肝癌的细胞凋亡的研究进展综述

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1、原发性肝癌的细胞凋亡的研究进展综述［摘要］:近年来，肿瘤的生物学特性与其细胞凋亡关系密切，有关肿瘤凋亡的研究日益深入，细胞凋亡与原发性肝癌关系密切，多种受体介导的细胞信号传导参与原发性肝癌细胞调亡的启动，多种基因参与了原发性肝癌细胞凋亡的调控。［1］关键词肿瘤原发性肝癌细胞调亡抑制基因产物前言凋亡(apoptosis)—词由Kerr于1972年首先提出。细胞凋亡是指在特定吋空发生的、受机体严密调控的细胞自杀现象，它呈现其独特的、冇别于细胞坏死的形态学和生物化学特点，被普遍认为是有机体维持个体内稳态恒定的极其重要的机

2、制之一。它与有丝分裂相反而又互补，并共同参与调控细胞群落，细胞数量的恒定，其调控机制的失常是包括肿瘤在内的一系列疾病的产生根源。因此细胞凋亡已成为当今细胞生物学尤其是肿瘤学基础与临床研宄的前沿与热点。正文1肝脏致病因子与细胞凋亡1.1病毒感染与肝细胞凋亡肝炎病毒、腺病毒、疤疹病毒、黄热病毒和砂粒病毒均可引起肝细胞凋亡［2］。这种凋亡可能是宿主对病毒感染的一种防疫反应一被感染的细胞通过凋亡来防止病毒复制。痫毒感染后宿主细胞发生凋亡既可以是痫毒的直接效应，也可以是宿主免疫反应的结果［3］。Ando［4J等用转基因小鼠模

3、型研究证明，乙肝病毒感染鼠肝细胞后，在细胞毒性T细胞作用下.触宿主细胞凋亡。在丙肝病毒感染的肝脏，肝细胞凋亡亦明显增强。冇研究者认为，细胞凋亡在病毒性肝炎的慢性化过程屮起着重要作用［2］。而病毒感染也可通过编码蛋白质来抑制感染细胞的凋亡从而加强病毒的复制［3］。病毒的抗凋亡效应可能是抑制P53基因、过度表达Bcj—2及其和似基因和抑制IL一1旦转化酶来完成的。1.2细菌感染与肝细胞凋亡致病细菌与宿主间的相互作用十分复杂。很多致病菌可同时引起宿主细胞炎症、坏死和细胞凋亡。给致敏小鼠注射革兰氏阴性菌内毒素脂多糖后，在早

4、期只造成肝细胞凋亡增强，而晚期则同时出现肝细胞凋亡和坏死。葡葡球菌肠毒素亦可直接造成小鼠肝细胞凋亡。细菌毒素对肝细胞凋亡的影响可能需要肿瘤坏死因子和干扰素了等细胞因子的参与。对肿瘤坏死因子的被动免疫可完全抑制内毒素所致的肝细胞凋亡［5］。1.3肝中毒性物质与肝细胞凋亡许多化学物质通过氧化和烷化造成细胞DNA损伤而引起肝细胞凋一亡。许多中毒性肝炎和药物性肝炎的致病因子导致的损伤与细胞凋亡有关［5］。引起肭汁郁积的物质或药物可通过鹅脱氧胆酸盐等来诱导加强细胞凋亡，而£L这一作用呈浓度、时间依赖关系。梗阻性黄疽时肝细胞受

5、损可能是由于胆酸盐诱导肝细胞凋亡所致，这一机制的进一步研宄可能有助于开发新的护肝药［6］。乙醇常同吋诱导肝细胞凋亡与坏死，乙醇的代谢产物、缺氧、氧化张力的免疫损伤均参与乙醇引起的肝细胞凋亡［2,5］。2细胞凋亡与原发性肝癌的关系虽然细胞凋亡在原发性肝癌发生过程中的具体作用和机制仍不明确，但细胞凋亡与原发性肝癌明确有关，细胞凋亡对原发性肝癌的发生具有一定的影响，月中瘤发生过程中细胞增多的一方面源于细胞的过度增殖，另一方面与细胞死亡相对不足有关，目前调亡调控棊因与癌棊因和抑癌棊因一样被认为与肿瘤发生密切相关山。试验研究

6、也表明促癌因子和非基因毒性的致癌因子可以抑制肝细胞凋亡，从而促进癌前肝细胞的聚集和加速其癌变（7）。Bursch等和Hino等（8,9）两个试验小组在肝癌前病灶和原发性肝癌中均发现其细胞调亡较正常肝细胞增加，并发现随着增殖细胞的增加，凋亡细胞也相对增多。soirH等（10）在肝细胞肝癌屮发现细胞增殖、凋亡和坏死的复合指标较任一单独指标能更准确地反映肿瘤的预后，肿瘤组织中细胞增殖旺盛而调亡和/或坏死不显著的病例则其临床预后更差。3中药对癌基因的影响自Vaux于1988年发现原癌棊因bcl-2与细胞凋亡密切相关以来，资

7、棊因与凋亡的关系成为近年来研宄的一大热点，几种癌基因和抑制基因产物，如：bcl-2,C-myc,p53,H_ras等已证实参与对细胞凋亡的调控，其中bcl_2是迄今研究的最深入、广泛的调控基因之一。陈洪等［12］研宄了三氧化二砷的抗癌作用，发现三氧化二砷对肝癌荷瘤具有抑制和生命延长作用，其机制主要是诱导肝癌BEL7402细胞凋亡的机制，显示诱导凋亡过程伴随bcl-2表达的减弱［11］。其他诱导凋亡机制发现，大蒜素抑制肝癌抑制肝癌细胞生长，促使其凋亡的途径之一是通过抑制肝癌细胞上皮生长因子受体（EGRF）表达作用而实

8、现的［13］。目前认为，P53在基因组监控和DNA修复系统中具有重要作用。在基因组损伤是p53阻止细胞进入S期，并上调p53蛋ft的表达，提示上调p53蛋白表达可能为健脾理气药诱导肝癌细胞凋亡的分子机制之一［14］。屮药复方AC960（莪术、0术、苦参、白花蛇舌草等）具有显著抑制3丽077721细胞增殖和促进细胞凋亡作用，AC960处理后P53蛋白的表达增强