手性药物的制备技术

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1、第四章手性药物的制备技术手性的概念Chirality，源自希腊文cheir，手或handednessAchiralobjectisnotsuperimposibleonitsmirrorimage.Examplesincludehands,screws,propellers,andkeys碳四面体学说......与手性相关的术语：D/L：参照D-或L-甘油醛的绝对构型确定的分子的绝对构型d/l：右旋或左旋，根据化合物将平面偏振光的平面旋转的方向确定R/S:左或右，根据三个取代基的CIP优先顺序和取代基的排列顺序确定对映体

2、(Enantiomers):分子互相为不可重叠的实物和镜像关系的立体异构体对映体过量(enantiomericexcess，e.e):光学纯度的一种表征外消旋(racemic)外消旋体（racemate)外消旋化(racemization)手性药物作用机理药物主要通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激活）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。生物体内大分子（如蛋白质、多糖、核苷和酶等）生物大分子多为手性分子，手性药物的空间构型不同，其与生物大分子间的作用力亦有差异，进而导致药物的吸收、分布、

3、转化和排泄过程存在差异，使药物表现出不同的治疗作用和毒副作用。(R)-(-)-肾上腺素与受体作用(S)-(-)-肾上腺素与受体作用1）静电引力；2）氢键作用；3）螯合作用。可能因为氢键作用强度降低，表现出弱的生物活性。L-多巴的作用机理帕金森氏病药物L-多巴经过多巴脱酸酶催化形成无手性因素的活性成分--多巴胺，多巴胺可透过血脑屏障进入作用部位。而D-多巴不能被多巴脱酸酶催化，无法发挥治疗效用，不能被人体代谢。手性药物的生物活性类型1.两种对映体的作用相同药物作用为手性中心，但不涉及活性中心，属于静态手性类药物。**抗组胺

4、抗心律失常手性药物的生物活性类型2.两种对映体的作用相反对映体与受体均有一定的亲和力，但只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。药物对映体/药理作用对映体/相反作用派西拉朵(+)/阿片受体激动剂，镇痛剂(-)/阿片受体拮抗作用扎考必利(R)/5-HT3受体拮抗剂，抗精神病(S)/5-HT3受体激动剂BayK8664(S)/L-钙通道阻滞剂(R)/L-钙通道活化剂依托唑林(-)/利尿(+)/抗利尿异丙肾上腺素(R)/β-受体激动作用(S)/β-受体拮抗作用手性药物的生物活性类型3.一种对映体具有药理活性，另一

5、种弱或无活性活性体(etuomer),非活性体(distomer).两种异构体的药理活性比----ER(eudismicratio)药物药理作用ER普萘洛尔β-阻断作用(S)-/(R)-100噻吗洛尔β-阻断作用(S)-/(R)-80~90萘普生抗炎作用(S)-/(R)-50奥美拉唑H+,K+-ATP酶抑制剂(S)-/(R)-38手性药物的生物活性类型4.两种对映体具有不同的药理活性药物可作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。在临床用于不同目的。(2R,3S)-丙氧芬镇痛药(2S,3R)-丙氧芬镇咳药**手性药物

6、的生物活性类型5.一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用*又称反应停，曾作为有效的镇痛药和止吐药为许多孕妇使用，以消除妊娠早期反应。但S-异构体存在毒副作用，对胎儿有致畸作用，引发数千起“海豹儿”悲剧。药物治疗作用的对映体毒副作用的对映体羟基哌嗪(S)-体，镇咳(R)-体，嗜睡氯胺酮(S)-体，安眠镇痛(R)-体，术后幻觉乙胺丁醇(S,S)-体，抗结核(R,R)-体，可导致失明米安色林(S)-体，抗抑郁(R)-体，细胞毒性四米唑(S)-体，广普驱虫药(R)-体，呕吐手性药物的生物活性类型6.对映体的作用互补(R

7、)-异构体具利尿作用，但增加血中尿酸浓度，使尿酸结晶析出，引发“尿酸潴留”副作用。(S)-异构体可促进尿酸溶解排泄作用。(R)-异构体/(S)-异构体=1:4~1:8时效果最佳。手性药物研究与开发的意义与需要药物中手性现象的普遍存在药政部门的管理市场的需求与增长P96~98美国FDA于1992年发布手性药物指导原则1850种常用药物中，存在手性现象的药物为1045种，非手性药物为805种。目前1200种开发中新药中有2/3存在手性现象。手性药物的数量与销售额增长迅速，手性药物市场增长率20%以上。全球最畅销的500种药物

8、，手性药物占一半以上，占销售总额的52%.Chiralswitch单一对映体药物的制备技术迅速发展，已成为药物开发中的一个热点！手性药物的制备技术拆分法不对称合成手性源合成结晶法动力学拆分法色谱拆分法化学合成法天然物提取P101~102生物催化法包结拆分法膜法拆分影响手性药物生产成本的主要因素1.起始原料的成本2.拆