手性药物的制备技术PPT课件

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1、第四章手性药物的制备技术1234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对

2、映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。第一节概述1由于D/L构

3、型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。1850六、手性药物与生物活性之间的关系1、手性药物与受体2、手性药物与生物活性之间的关系（一）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或活性很

4、弱S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍阿替洛尔（ER:12）普萘洛尔(ER:130)美托洛尔（ER:270）均以外消旋体给药β受体拮抗剂（二）两个异构体有完全相反的药理作用新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵右旋异构体：阿片受体的激动剂；左旋异构体：阿片受体的拮抗剂。（三）一个异构体有毒或有严重的副作用盐酸四咪唑：驱虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫。副作用：呕吐，由其右旋体产生（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药镇疼药镇咳药（五）两个异构体活性不同，合并用药有利茚达立酮茚达立酮：抗高血压药物，R异构体具有利尿作用，但有增

5、加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好（五）两个对映体具有完全相同的药理作用氟卡胺抗心率失常局部麻醉剂丁哌卡因1234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容第二节手性药物的拆分方法外消旋体混合物外消旋体化合物外销旋固溶体具有一定光学纯度的立体异构体的纯化分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对映体的含量不等。MSSRR外消旋化合物外消旋混合物TTMM’对外消

6、旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。非对映体结晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn盐p盐溶解度差异变大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B结晶离解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸

7、与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。P108~112拆分剂的种类(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化

8、后再行拆分。苯甘氨酸(+)-樟脑磺酸p111非对映体盐例3三、色谱拆分法色谱拆分法气相色谱法液相色谱法超临界色谱法毛细管电泳法手性试剂衍生法直接色谱拆分法手性流动相添加剂法手性固定相法P118~119手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralSta