比较分子力场分析法研究苯基烷胺类致幻剂的定量构效关系

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1、比较分子力场分析法研究苯基烷胺类致幻剂的定量构效关系【摘要】本文运用比较分子力场分析（FA）方法对89个苯基脘胺类致幻剂进行了三维定量构效关系研究。考察了不同的步长、探针原子以及电荷的计算方法等对构建模型的影响。对于研究苯烷基胺类致幻剂的作用机理以及指导发现新的致幻剂均具有重要意义。　　【关键词】致幻剂；苯基烷胺；三维定量构效关系；比较分子力场分析法　　FAappliedtoQSARstudyofphenylalkylaminehallucinogens　　【Abstract】Thethreedimensionalstru

2、cture-activityrelationshiphasbeenstudiedonaseriesofphenylalkylaminehallucinogensbyparativemolecularfieldanalysis(FA).Thecontributionsfromstericandelectrostaticfieldsechanismandfindneine；3D-QSAR；FA致幻剂（hallucinogens）又名拟精神病类药物，这类药物能严重改变知觉、情绪及主体认知过程,引起幻觉或精神病样症状。这类化合物在

3、某些国家和地区当作毒品的成分使用。特别是现在许多青少年为寻找刺激，大量滥用这类药物，严重阻碍了他们的健康成长。致幻剂很有可能成为恐怖分子利用的武器，因此，为了维护国际社会的安定，保障人的健康发展，加强对这类化合物的严格管理，快速注册具有依赖性及潜在致幻性的药物，建立这类物质的定量构效关系模型及设计新的化合物都是很必要的。　　按照化学结构，致幻剂主要分为两大类，一类是苯基烷胺类（包括苯乙胺及苯异丙胺衍生物等），另一类是吲哚基烷胺类（包括色胺及麦角灵LSD及其衍生物等）。为了在分子水平上理解致幻剂性物质的活性，人们曾建立了一些

4、QSAR模型〔1～4〕，这些模型多是基于量子化学参数建立的，而量化计算一般速度慢、耗时长。本文利用三维定量构效关系研究中常用的比较分子力场分析法（FA）研究了89个苯基烷胺类化合物的结构－活性关系，建立了三维定量构效关系模型。该法较量化计算速度快、简便、直观，而且它充分考虑分子的三维结构和药物与受体的结合模式，建立的模型有很好的预测能力。　　1研究方法　　1.1FA的原理比较分子力场分析（parativemolecularfieldanalysis,FA）是目前应用最广泛的一种3D-QSAR研究方法。其基本假设是：所研究的

5、化合物作用于同一受体作用位点，在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共价性的，分子力场侧重处理立体和静电等非共价性相互作用，它通过计算分子周围一定范围内三维空间中假想网格上探针与分子之间的立体场能和静电场能，运用偏最小二乘法（PLS）寻找最佳主成分数建立预测模型。并将结果以直观的三维图形方式表示出来。由于FA充分考虑了分子的三维结构和药物与受体的结合模式，在合理药物设计工作方面取得了较大的成功〔5～8〕。　　1.2化合物活性数据本文研究的89个苯基烷胺类致幻剂活性数据与结构都来自文献〔3〕，活性数据是由A.T.Shu

6、gin小组通过人体试验获得的。数据以阈剂量与最大剂量的平均值表示，并以Mescaline做参考，得到的是各个化合物的相对效价，在建立模型时采用其对数形式（在表中以logA表示）。随机选取其中的15个化合物作为预测集，其他74个化合物为训练集。　　1.3FA分析采用sybyl7.1中的QSAR模块中的FA方法，将所有化合物放置于一个三维网格中，计算过程中网格区域应包含所有分子,并且在X、Y、Z轴方向至少延伸0.4nm。选择合适的步长及探针原子计算立体场与静电场能，立体场一般采用Lennard－Jones势的计算公式,静电场采

7、用Coulomb势，能量截断值(cutoff)设为126kJ/mol。利用偏最小二乘法(PLS)建立模型，首先做LOO(Leave-one-out)交叉验证，得到最佳主成分数。然后在最佳主成分数下做非交叉验证。为检验模型的预测能力，对预测组化合物做外部检验，由下面的公式得到R2pre，最后将结果以直观的三维等高图显示。　　R2pre=SD-PRESSSD其中PRESS是预测组化合物活性预测值与实验值残差平方和，SD是预测组化合物活预测值与训练组化合物活性平均值的残差平方和。　　2结果与讨论　　2.1空间网格及步长的选择一般

8、不同的网格设置对结果会产生一定的影响，采用系统自动生成的网格效果较差（q2＝0.489，R2＝0.851），自动生成的网格范围为X-1.14～0.92，Y-0.90～1.20，Z-0.85～0.81（单位:nm）在此基础上，以0.4nm为单位调整网格大小并建模，最终确定网格为X-1.00～0.80，Y-