小儿药物的肝脏代谢和肝损害

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1、小儿药物的肝脏代谢和肝损害朱启镕复旦大学附属儿科医院药物性肝病（Druginducedliverdisease,DILD）药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略；每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万；20世纪60～70年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2％与药物有关；80年代以来国外多处肝病中心报告：拟诊肝炎中药物性肝病占10％～40％急性肝衰中由药物引起占15％～40％儿科医院近3年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况肝炎类型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/3090

2、0.7826/10852.40乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37总计269/211512.82401/323412.39404/344311.83高度重视小儿药物性肝损害随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加；症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝大等；亚临床型药物性肝病发生率

3、远比有症状和黄疸者高；临床滥用药物，尤其抗生素、激素；要高度警惕药物性肝损小儿肝脏的代谢和生理特点正常成人肝脏约占体重的1／40～1／50，胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1／20；儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，但其相对体积和重量却不断减少；肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。肝脏有双重血供(肝A、V)接受：氧、营养物和初代谢物；从消化道吸收物质→门静脉→肝脏代谢作用转化解毒肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用使其在糖、脂类、蛋白质、

4、维生素、激素类的代谢肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄营养物质有毒物质十二指肠乳头胰腺胆囊十二指肠水平部十二指肠头部胆总管胆囊管十二指肠末端左肝管右肝管左肝右肝肝总管胰腺管儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱药物类代谢随年龄增长而渐转成熟肝脏对药物的代谢口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性药物才能通过肠道细胞膜进入体内否则不被吸收以原形肠道排出静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所代谢途径药物→药物蛋白结合物→肝血窦→狄氏间隙→

5、肝细胞→进入肝细胞生物转化→具备药效作用→入血循环→达到血药浓度→半衰期→再被肝细胞（生物转化）→水溶性代谢物→血循环（溶入血浆）→肾脏→尿排出→肝细胞→有毒药物或有毒代谢物→肝脏解毒→血循环→肾→尿肝脏生物转化→肝细胞毛细胆管→胆汁→进入肠道→肝细胞→生物转化→呈肝脏有毒性化合物→发生药物性肝病药物在肝脏代谢分三个阶段（相）第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应→改变药物结构→从脂溶性改为水溶性化合物第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结合[如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(GSH)和氨基酸等]→增加药物或代谢产物的水溶性→体内发

6、挥药效→经半衰期→分子量≤300D→肾脏排出第三阶段：分子量＞400D代谢物→肝细胞转运机制代谢→胆汁排出药物性肝病的发病机制病因乱用药物中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，尤其草药及补药缺乏警觉性，“补肝”拼命吃药成DILD95～97年一项调查中草药占药肝的20～30％寻求偏方慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏至少600种药物可引起药肝，在成人爆发性肝衰中占10～20％，成人慢肝中的1/4～2/3属药肝（尤其老年）个体的遗传因素ADR发生因素药物因素：药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变；机体因素：种族、性别、年龄、病理情况

7、、遗传因素；给药方案：途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、速度；药物相互作用：配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢和排泄过程的相互作用机制：非免疫学机制：药物及代谢产物直接对肝细胞作用肝细胞内：光面内质网上一组混合功能氧化酶(P450)系肝细胞质：丰富的谷胱甘肽－S－转移酶系（GSTs）药物代谢物＋结合解毒排泄还原型谷胱甘肽（GSH）坏死解毒、排泄机制低下或缺陷→活性代谢物>阈值→肝细胞凋亡免疫学机制：药物及代谢产物“过敏”或启动T细胞抗原识别反应危害DILD按轻重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化，最严重为爆发性肝炎；（起病1～2周

8、内死亡）肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官某类药：时间过长、剂量过大、个体特异病人导致肝损；原有肝功能不全：药损加重肝损机率更大、产生危害