抗甲状腺药物和肝损害

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1、抗甲状腺药物与肝功能损害湖南省人民医院肝病内科唐世刚药物性肝病,又称为药物性肝损害（Druginducedliverinjury,DILI）1、流行病学2、药物性肝病的发病机理3、药物性肝病的临床特点和类型4、药物性肝病的诊断5、抗甲状腺药物与肝损害6、治疗原则损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。进入21世纪，药品+保健品>3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。药物性肝病占住院黄疸患者的2～5

2、%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili，实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。EurJClinPharmacol2005,61:135药物性肝病—流行病学肝脏的药物代谢药药物物代谢激活代谢激活（第（第11相反应）相反应）修复机制修复机制CYP450CYP450细胞凋亡细胞凋亡细胞死亡细胞死亡遗传因素遗传因素脂质过氧化脂质过氧化膜功能损害膜功能损害活性中间体活性中间体共价结合共价结合蛋白质蛋白质酶功能损害酶功能损害细胞坏

3、死细胞坏死环境因素环境因素蛋白质蛋白质获得抗原性获得抗原性变态反应变态反应灭活、解毒灭活、解毒核酸核酸基因突变基因突变癌变癌变··致畸致畸（第（第22相反应）相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽SS转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶稳定代谢物稳定代谢物药物/毒物→氧化/还原（1相酶类）→结合反应（2相酶类）→胆汁排泄（3相反应）一、非免疫机制1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜

4、和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物性肝病—发病机理(一)药物性肝损害的诊断分类1989年国际医学科学组织理事会（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（DrugHepatoloxicitySt

5、eeringCommittee)修订ww.fda.gov/cder/livertor/presentations2005肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且≥5胆汁淤积型：ALP≥2ULN且≤2混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，2<<5药物性肝损害分类ALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULN药物性肝病临床分类急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化慢

6、性胆汁淤积肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病非肝硬化性门脉高压肿瘤Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型国际上有两个常用的评分标准RUCAM(RousselUclafCausalityAssesmentMethod)和CDS（ClinicalDiagnosisScale）1、了解详细病史2、排除其他疾病3、确定病例的临床特征4、潜伏期5、是否伴有过敏或变态反应的表现6、停药后肝生化功能的改善7、再度服药是否出现药物性肝病的诊断引起肝损的药物1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.

7、99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)其它68(4.03%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11

8、(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)多种药物均可导致药物性肝损伤抗结核药异烟肼、利福平中草药白藓皮、何首乌、土三七头孢菌素类头孢曲松抗真菌类氟康唑、酮康唑解热镇痛药对乙酰氨基酚、阿司匹林抗甲状腺药丙硫氧嘧啶、甲巯嘧啶降血脂药阿托伐他汀、烟酸口服降糖药阿卡波糖妇产科用药乙烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬镇痛及抗精神病药安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奋乃静、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯双酮抗肿瘤药物卡莫