作用神经系统药物

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1、作用神经系统的药物镇定催眠药Sedative-hypnoticsdrugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepineGABAAagonist抗精神病药antipsychoticdrugs经典classicalantipsychoticdrugs非经典atypicalantipsychoticdrugs抗抑郁药antidepressantdrugs抗焦虑药、抗躁狂药antianxietydrugs/antimanicdrugs抗帕金森病药anti-Parkinson’sDiseaseDrugs抗阿尔茨海默病药Anti-Alzheime

2、r’sDiseaseDrugs1.镇静催眠药Sedative-hypnotics1stgeneration:barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫2ndgeneration:Benzodiazepines1960s发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide氯氮卓系幸运发现3rdgenerations:Pyrrolidones&ImidazoPyridines1990s,现主要使用。Zopiclone佐匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠质量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.

3、5h，撤药无反弹作用，副作用小苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA,介导40%的抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA，GABAB，GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚基复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。GABAAagonist苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative),BZ2(镇静催眠）BZ1/2Chlordiazepoxide（又名

4、利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam（又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类似，副作用更低苯二氮卓类催眠镇静药R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1357R4吸电子越强，活性增强ABC苯二氮卓类药物的发展及结构类型R1R2NamesHH艾司唑仑Estazolam

5、CH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam以噻吩代替苯

6、环，保留安定作用苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的构效关系A环7位引入吸电子取代基，活性增强，NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降B环＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或

7、4’位，均使活性降低3位取代手性中心与B环构象，取代基为平伏键的对映体活性强苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线苯二氮卓类药物的体内代谢例：地西泮Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性空气中稳定，酸、碱中受热水解理化通性氟马西尼Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类过量或中