糖尿病血管病变的药物治疗进展论文

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1、糖尿病血管病变的药物治疗进展论文谢伟蓉曹阳肖顺汉刘明华【摘要】目的：糖尿病血管病变是糖尿病的特征性病变，是糖尿病人致死致残的主要原因。治疗糖尿病血管性病变的药物主要有醛糖还原酶抑制剂、糖基化终产物抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、多聚聚合酶（PARP）抑制剂、蛋白激酶C（PKC）抑制剂、过氧化亚硝酸盐抑制剂和趋化因子抑制剂等。本文将对糖尿病血管病变的药物治疗最新进展作一综述。【关键词】糖尿病血管病变；糖基化终产物抑制剂；多聚聚合酶（PARP）抑制剂；过氧化亚硝酸盐抑制剂；趋化因子抑制剂糖尿病(diabetesme

2、llitus,DM)是一种常见病、多发病，是由多种因素联合作用引起的以糖代谢紊乱为特征的内分泌系统疾病。糖尿病血管病变是糖尿病主要的并发症，是糖尿病并发多种器官(肾脏、眼、心脏、皮肤)损伤的病理基础，是糖尿病人致死致残的主要原因。糖尿病血管病变的发生率比非糖尿病病人高17倍，欧美国家发病率占糖尿病人的40%，我国的发病率随年龄的增加呈增高的趋势，60岁以上病人可达50%以上。糖尿病血管病变是国内外关注的疑难病症和函待解决的一个重要课题。当今世界各国仍在大力研制治疗糖尿病血管病变药物.freelino）是发现最早

3、的AGEs抑制剂，也是目前最有前景的药物。可抑制AGEs的形成，还具有抗蛋白交联、抗氧化的作用。动物实验表明，氨基胍能有效降低包括肾上腺皮质、神经细胞及视网膜等多种组织中的AGEs水平，对糖尿病引起的许多并发症都有一定预防作用，如可以改善糖尿病引起的肾脏病变8；防止db／db小鼠坐骨神经传导速度的减慢9；在心血管病变中，能明显降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的主动脉硬化程度，通过抑制AGEs在血管壁胶原上的积聚来改善血流动力学特征10；此外，其对果糖引起的AGEs积聚导致的血管硬化也有着明显的改善作用11。3血管

4、紧张素转换酶抑制剂(ACEI)英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实，ACEI和β受体阻滞剂(控制血压150／85mmHg，1mmHg=0.133kPa)均能减少糖尿病微血管并发症的发生，且降压效果无显著差异12。然而，有研究认为ACEI除降压外还能通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)的表达、减少视网膜内葡萄糖积聚等途径发挥有益作用13。卡托普利和依那普利可使肾功能得到恢复，同时可使蛋白尿减少。卡托普利含有巯基，具有自由基清除作用，与自由基有关的心血管损伤有防治作用。培哚普利（perindopril)能抑制糖

5、尿病患者的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。此外还有雷米普利、赖诺普利（lisinopril）、泉多普利（trandolapril）14。4多聚聚合酶（PARP）抑制剂PARP是一种大量存在于真核细胞的核酶，具有蛋白修饰和核苷酸聚合作用。PARP过度活化是氧化应激引起的组织损伤的重要机制15。PJ34是一种水溶性、口服即具有生物活性的特异性的PARP抑制剂，无抗氧化作用。Sugainobenzamide和1，5isoquinolinediol，抑制视网膜血管内皮细胞过度

6、表达VEGF20。5蛋白激酶C（PKC）抑制剂PKC的j3异型体主要在血管内皮细胞上表达，其过度激活是糖尿病视网膜病变微血管缺血、渗漏和血管生成的基础13。LY333531抑制PKC的活性，可阻断VEGF所致的内皮细胞的增殖、新生血管的形成和血管通透性的改变；PKC及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)的抑制剂可通过阻断PKC等通路来抑制ET1mRNA和PDGFB表达水平的增加。然而PKC抑制剂只能部分抑制PDGFB诱导的VEGF表达增加21。同样，Poulaki等22研究发现，PKC抑制剂不能抑

7、制动物模型中由胰岛素诱发的视网膜缺氧诱导因子（HIF)1a、VEGF和相关的血—视网膜屏障的破坏。6过氧化亚硝酸盐抑制剂促进过氧化亚硝酸盐分解的药物FP15治疗造模8周的Ⅰ型糖尿病小鼠，用药1周后葡萄糖、多元醇途径中间产物在神经组织蓄积情况下仍可抑制PARP活化，纠正了坐骨神经及后肢趾部感觉神经传导速度的异常，并未引起对照组正常小鼠的相应改变16。最近有实验证明，FeTMPyP四（N甲基4，吡啶）卟啉氯化铁可逆转糖尿病引起的内皮细胞依赖的血管舒张功能减弱及自主神经功能异常17。7趋化因子抑制剂(CFI)

8、糖尿病合并微血管病变时，趋化因子表达与病变的发生、发展有关。糖尿病患者高血糖、蛋白尿、血管紧张素、糖基化蛋白等因素影响趋化因子的表达，如MCP1可引起单核巨噬细胞、T细胞浸润肾组织，并释放细胞因子、生长因子等，促进细胞增殖及细胞外基质积聚，从而导致糖尿病肾病(DN)及糖尿病视网膜病(PDR)的发生、发展23。随着对趋化因子研究的深入，针对趋化因子及其受体的治疗措施已成为糖尿病血管病变