芳基异丙酸类非甾体抗炎药不对称合成新方法的分析

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1、2008届药物化学专业硕士学位论文祝宝福中文摘要芳基异丙酸是极为重要的药物或药物中间体，含有芳基异丙酸基团的药物称为洛芬类药物，它属于非甾体抗炎药物。这类药物具有很好的抗炎、镇痛、解热等作用。大部分芳基异丙酸类非甾体抗炎药物在治疗疾病过程中具有剂量小、作用快、疗效好等特点，包括我国在内的许多国家对其消耗量呈明显上升趋势。芳基异丙酸类药物几乎都是以消旋体形式上市,而其对映体间又存在着不同的生物学特性，其中以(S)-构型存在时大都比(R)-构型活性强、副作用小。如萘普生以(S)-构型存在时消炎镇痛作用为(R)-构型的28倍,现(S)-体已用于临床，(S)-布洛芬的镇痛作

2、用是(R)-异构体的100倍,(R)-氟布洛芬的胃肠道毒性远大于(S)-体。为降低低活性(R)-构型异构体所引起的毒副作用、减轻人体代谢负担，提高资源利用率,医药界目前逐渐倾向于使用单一异构体。芳基异丙酸类药物不对称合成的关键，是如何在芳环上引入异丙酸基以及如何择向合成单一的S-(+)异构体。目前，芳基异丙酸的不对称合成方法有十几种，所有这些方法都存在反应路线过长、产率较低、发生外消旋化、试剂价格昂贵等缺点。本文利用单一的(S)-乳酸乙酯经磺酰化合成了关键中间体(S)-对甲苯磺酰乳酸乙酯，并对此合成工艺进行了详细探索，改进了传统工艺，获得了好的结果,收率达96%。产

3、物经IR、MS分析,完全符合对甲苯磺酰乳酸乙酯的结构特征。本文以(S)-对甲苯磺酰乳酸乙酯作为手性辅基，分别与苯、甲苯、乙苯、异丙苯和异丁苯等芳环发生Friedel-Crafts反应，对映择向合成了芳基异丙酸乙酯，得到了(S)-2-（苯基）丙酸乙酯、(S)-2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯、(S)-2-（4-乙基苯基）丙酸乙酯、(S)-2-（4-异丙基苯基）丙酸乙酯、(S)-2-（4-异丁基苯基）丙酸乙酯，最后经皂化、酸化，均得到了单一的S-(+)异构体芳基异丙酸目标产物。实验表明，该反应是一个立体专一性反应，合成路线非常简捷、原料易得、反应条件温和、设备简单、三废较少

4、，除(S)-2-（4-异丁基苯基）丙酸外，目标产率都在75%以上，立体选择性好。该方法为实现单一的S-(+)-芳基异丙酸类药物的不对称合成，提供了研究基础和可借鉴的新技术。我们考察了(S)-对甲苯磺酰乳酸乙酯作为手性辅基，分别与氯苯、溴苯进行的傅-克反应，在相同条件下未得到产物。I2008届药物化学专业硕士学位论文祝宝福我们还考察了以(S)-2-（4-异丁基苯基）丙酸为底物，进行硝化、酰氯化、酯化和还原，得到相应的衍生物。关键词：非甾体抗炎药、布洛芬、不对称合成、Friedel-Crafs反应II2008届药物化学专业硕士学位论文祝宝福StudiesontheNew

5、MethodofAsymmetricSynthesisofOpticallyActive2-ArylpropanoicAcidsSupervisor:ProfessorShenDong-shengZhuBao-fu(Medicinalchemistry)Abstract2-arylpropionicacidsbelongstonon-steroidalanti-inflammatorydrug(NSAIDs)wereimportantpharmaceuticalorpharmaceuticalintermediate.Thekindofpharmaceuticalp

6、roducedaneffectonfebrifugal,antiarthriticandanti-inflammatory.Mostofthemwithlittledosagepossessedthecharacteristicsofquickandfinercurativeeffectintreatingdisease.Thewastageraisedevidentlyinmanycountriesincludingourcountry.Almostallofthesedrugsisracemicformforsaleinthemarketwhichenantio

7、mershavedifferentbiologicalcharacteristics.Mostof(S)-configurationaremoreeffectivethan(R)-configurationonewhichhasfewersideeffects.Ontheanti-inflammatoryofanalgesiceffect,the(S)-naproxenis28timesaseffectiveas(R)-naproxen.The(S)-configurationhavebeenusedinclinicalNow.Onanti-inflammato