2型糖尿病肾病患者晨尿微量白蛋白2f肌酐比值与尿微量白蛋白排泄率的相关性分析

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-山西医科大学硕士学位论文前言随着世界人口人均寿命延长、生活水平提高以及饮食结构的改变，近年糖尿病(DiabetesMellitus，DM)的发病率迅速提高，根据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederation，IDF)统计，全球目前有2.33亿糖尿病患者，并以每年700万新诊断患者的速度迅速增长，按此速度增长估计至2025年全球将有3.80亿糖尿病患者［1］。糖尿病正肆虐全球，其并发症威胁人类生命。糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病最主要的微血管并发症之一,以持续蛋白尿、肾功能进行性下降以致肾功能衰竭为主要临床表现，并且伴随心脑血管系统疾病的高患病率和死亡率[2]。目前，美国和欧洲许多国家DN成为引发终末期肾功能衰竭的首要原因，占25%～42%，我国DN占肾功能衰竭的8%左右,部分经济发达地区可达15%[3]。DN起病隐匿、进展缓慢，早期患者常无不适症状，而一旦发生临床DN，目前尚缺乏有效方法控制其发展，多数患者数年后转为慢性肾功能衰竭，严重危害着糖尿病患者的生命。而有研究认为早期治疗DN存在一定程度的可逆性[4]，故如何早期发现，并进行早期干预是临床上迫切需要解决的问题。肾活检是早期明确诊断的金标准，但其作为一项创伤性和高技术性的检查，难以临床普及，因此DN早期诊断生物标志物具有重要临床意义。目前，DN早期诊断常以尿白蛋白排泄率（urinealbuminexeretionrate，UAER）来判断DN肾脏损害的程度，并将其作为国际公认的DN分期依据，但已有一些研究发现尿微量白蛋白（Malb）诊断DN的准确性和特异性并不高，月经状态、尿路感染等因素均可使尿白蛋白排泄率增加[6]，而采集24h尿或夜时段标本留取麻烦、费时，标本不同储存温度和时间影响检测结果、部分尿样容易丢失、同时又依赖于患者的依从性。因此，限制了24h尿微量白蛋白排泄率的应用。近年来，国内外学者[7]试图利用人体尿肌酐矫正的办法使尿微量白蛋白的结果稳定可靠，尿微量白蛋白与尿肌酐的排出量的波动受到相同因素的影响，故个体中尿微量白蛋白与尿肌酐比值保持相对恒定，因而避免了只单独观察一个指标所带来的片面性这一缺陷；而且收集单次尿检测其尿微量白蛋白/肌酐比值的方法具有简单、快捷等优点[8]。美国肾脏基金会-慢性肾脏病临床实践指南(NKF-K/DOQI)目前也推荐ACR法。2013版《中国糖尿病防治指南》更将尿ACR作为糖尿病肾病的分期诊断标准。现有观点[9]认为随机尿ACR及晨尿ACR均与24h尿白蛋白定量成一定相关性，但晨尿ACR测定更具优势。目前国内学者在随机尿ACR与24小时尿微量白蛋白相关性方面做了一定研究[10]，但关于晨尿ACR与尿微量白蛋白排泄率间关系的研究较少。本研究统计分析2012年10月--2014年2月2型糖尿病住院患者实验室检验资料，分析晨尿ACR与2型糖尿病患者临床相关因素的关系并探讨其与24小时尿微量白蛋白排泄率的相关性，并根据其相关性进一步确定晨尿ACR的诊断界值，旨在探索一种更简便可靠的进行尿微量白蛋白测定分析的方法，有助于及时发现早期肾损害，从而延缓疾病的进展，改善糖尿病患者的预后。-- --1--- -山西医科大学硕士学位论文对象与方法1.1研究对象2012年10月至2014年2月于山西医科大学第一临床医学院内分泌科住院的2型糖尿病患者240例，其中男性136例，女性104例，年龄32～76岁，平均（56.8±13．6）岁。1.1.1入选标准①年龄<80岁，性别不限；②符合1999年WHO发布的《糖尿病的诊断及分型标准》：糖尿病症状+随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或OGTT、餐后2h血糖≥11.1mmol/L；③合并高血压患者，须规律服药且血压稳定半年以上。1.1.2排除标准①糖尿病急性并发症：酮症酸中毒者、高渗性昏迷；②心功能不全，心功能分级3级以上者，患有恶性高血压者；③原发性肾病患者；④结缔组织免疫系统疾病、感染及肿瘤所致的肾脏病变患者；⑤接受长期口服或静点等方式应用类固醇激素治疗者，应用肾毒性药物者；⑥合并泌尿系、呼吸系统感染或其它全身性疾病及严重原发性疾病的患者；⑦已妊娠或正在哺乳的女性；⑧有明显肝脏疾病，其谷丙或谷草转氨酶高于正常值上限的2倍者；⑨不愿意合作者及精神病患者；⑩服用ACEI或ARB类降压药患者。1.1.3病例分组按Mogensen分期法根据尿白蛋白排泄率(UAER)将240例糖尿病患者分为三组：A组（92例）：正常白蛋白尿组(UAER<30mg/24h)(单纯糖尿病组)、B组（84例）：微量白蛋白尿组(UAER30-300mg/24h)(早期糖尿病肾病组)、C组（64例）：大量白蛋白尿组(UAER>300mg/24h)(临床糖尿病肾病组)。1.2研究方法1.2.1记录一般资料：性别、年龄、病程、血压、身高、体重；计算体重指数(BMI):BMI=体重/身高2(kg/m2)。1.2.2标本采集所有研究对象禁食8小时后，由护士采集血液标本后即送检验科，完成空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白(HbAlc)检测；在生活饮食规律的情况下留取晨尿、随机尿及24h尿并统计总量，各取10ml送检，测定晨尿、随机尿ACR及24h尿Malb并计算UAER,24小时尿液严格按无菌和防腐原则留取。1.2.3统计学处理本研究所以分析均采用SPSS18.0统计软件包进行。对于连续性变量首先使用K-S正态性检验，对符合正态分布的变量采用均数±标准差表示。对变量间相关性分析采用偏相关分析，校正其他因素干扰。对筛选出的相关变量进行多重线性回归分析，确定独立影响因素。所有统计分析为双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。-- --2--- -山西医科大学硕士学位论文结果1.1一般情况比较各组间一般情况见表1，三组研究对象在年龄、性别、BMI、舒张压上差异无统计学意义（P>0.05），在收缩压、病程和糖化血红蛋白水平上差异具有统计学意义（P<0.05），其中B和C组收缩压均高于A组，；C组病程较A组具有统计学意义；B和C组的糖化血红蛋白高于A组。表1各组间一般情况比较指标A组B组C组例数928464年龄（岁）51±1153±1154±10性别（男/女）25/2121/2324/16BMI（kg/m2）23.6±3.224.3±3.424.5±3.9SBP（mmHg）123±13a127±10a131±10abDBP（mmHg）78±779±776±8病程（年）8.9±5.2a9.0±4.5a12.6±6.2abc糖化血红蛋白（%）1.1.1±1.39a8.41±2.09ab8.89±2.31ab（注：Pa<0.05，与对照组相比；Pb<0.05，与A组相比；Pc<0.05，与B组相比）1.2晨尿ACR相关性分析晨尿ACR水平为25.69±9.63g/mol，在校正其他因素干扰后，年龄、BMI、DM病程、收缩压和HbA1c与晨尿ACR具有相关性，而舒张压和空腹血糖与晨尿无相关性。见表1。表1晨尿ACR相关性分析指标年龄（岁）BMI（kg/m2）DM病程（年）收缩压（mmHg）水平51.96±10.6024.15±3.5010.17±5.57127.31±11.38r*0.3520.4150.2020.266P值0.0080.0010.0270.003指标舒张压（mmHg）HbA1c（%）空腹血糖（mmol/L）水平77.66±7.438.19±2.0710.34±3.11r*-0.1490.2890.130P值0.1050.0160.536（注：*偏相关因素，校正年龄、BMI、病程、收缩压、舒张压、HbA1c和空腹血糖的影响）-- --3--- -山西医科大学硕士学位论文1.1多重线性回归分析将筛选出来的与晨尿ACR相关的因素进行多重线性回归分析，结果显示DM病程、收缩压和HbA1c是晨尿ACR的独立影响因素。见表2。表2晨尿ACR相关因素的多重线性回归分析变量回归系数标准误标准化回归系数tPDM病程0.3270.0640.3193.561<0.001收缩压0.0650.0310.2573.721<0.001HbA1c4.0980.9620.3113.428<0.0011.2晨尿ACR和随机尿ACR与UAER的相关分析由表3可知，不同UAER水平下晨尿ACR与UAER均呈显著正相关（P<0.01）；由表4可知，不同UAER水平下随机尿ACR与UAER也均呈显著正相关（P<0.01）。表3不同UAER水平下晨尿ACR与UAER的相关分析UAER（mg/24h）例数（n）晨尿ACRUAERR＜30922.02±0.8118.47±7.210.673**30-3008414.69±7.63124.65±38.620.824**＞3006428.03±12.79527.47±168.920.721**（注：*P<0.05，**P<0.01）表4不同UAER水平下随机尿ACR与UAER的相关分析UAER（mg/24h）例数（n）随机尿ACRUAERR＜30921.92±1.3418.47±7.210.587**30-3008413.24±9.78124.65±38.620.795**＞3006425.19±13.46527.47±168.920.645**（注：*P<0.05，**P<0.01）1.3ROC曲线分析以24h尿蛋白定量作为金标准，以30mg/24h300mg/24h时，尿ACR与UAER相关性较微量白蛋白尿组相关性降低（r=0.721,r=0.645），这可能是由于此测定方法是免疫比浊法，当样本的尿Malb过高时，会出现前带反应，因此UAER>300mg/24h时要对样本进行稀释，或者测定其总蛋白。同时要考虑活动对测定的影响,活动后尿蛋白排出增多,尽量在病人休息一段时间后再留取标本。同时在食用某些药物如他汀类等可导致肌酐水平变化，使尿肌酐水平变化从而引起比值的改变。国外有研究认为尿ACR的值1.0g/gcr和2.0g/gcr分别相当于24h尿蛋白0.5g和1.0g[27]。国内对92例CKD3期患者随机尿ACR与尿蛋白定量做相关分析，分别以24小时尿蛋白定量为0.15g和1.0g作为界点绘制ROC曲线，结果发现，其对应的尿ACR分别为1.1g/gcr(敏感性88.3%，特异性83.3%)和0.83g/gcr（敏感性85.7%，特异性90.2%）[28]。 国内另有研究265例2型糖尿病肾病患者，以0.15g<24h尿蛋白<1g、1g<24h尿蛋白-- -<3.5g 分别作为界点，其对应的晨尿ACR诊断界值分别为0.210g/gcr和1.508g/gcr[29]。目前国内-9--- -山西医科大学硕士学位论文学者在随机尿及晨尿ACR与24h尿蛋白定量相关性方面做了一定研究，但对晨尿ACR与24h尿微量白蛋白排泄率相关诊断界点的研究尚少。另有相关文献表明[30-31]，在性别之间尿ACR和尿白蛋白排泄率是不同的,因为在女性肌酐清除率低。因此，本研究分别就男性患者及女性患者以尿微量白蛋白排泄率30mg