突触外gabaa受体的药理学及构效关系研究论文

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1、突触外GABAA受体的药理学及构效关系研究论文【摘要】GABA(γ-氨基丁酸）是脊椎动物中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质,主要通过作用于GABAA,GABAB和GABAC三种亚型受体发挥生理效用。突触内GABAA受体介导抑制性突触后电流是GABAA受体介导抑制性作用的理论基础，而近来，科学家们描述的一种GABAA受体介导的新型抑制作用即持续性抑制。是由于低浓度的GABA激活突触外GABAA受体引起的生理效应。突触外GABAA受体由能将生物物理学性质稳定遗传给下一代的亚基组成，在药理和功能上也区别于突触内受体相似物。这篇综述将

2、更加全面具体的阐述重组体的性质，天然突触外GABAA受体以及其相关试剂的研究。并深入从生理学和病理学方面探讨中枢神经系统中突触外GABAA受体在GABA能抑制电流过程中的重要作用。【关键词】GABAA受体药理学功能1引言人们最初在小脑颗粒细胞发现，某些神经元中存在的一种依赖于突触外GABAA受体的信号。后来在其它部位如脑回，海马，大脑皮层.freeliemaguire和同事已经检测出突触外GABAA受体在卵巢周期及整个妊娠期中的作用及无功能的神经类固醇调控这些受体时就会伴随病理生理学上的一些障碍。在海马中，GABAA受体表达改变发

3、生在动情周期，尤其伴随着类固醇激素前体水平升高δ亚基表达增加和γ2亚基表达减少。在齿状回颗粒细胞，升高孕酮和δ亚基水平可以增加紧张性抑制和下降焦虑水平及癫痫易感性。产后也是一个感情障碍特别脆弱时期。在海马中，GABAA受体亚基表达在妊娠期也是改变的，在怀孕18天后δ和γ2亚基表达水平下降，而在产后48小时又恢复到少女水平。δ和γ2亚基的表达水平减少也伴随着齿状回的紧张性和相位性抑制下降，可能作为一种稳态补偿机制去维持妊娠期的兴奋性水平。在δ亚基敲除鼠，得不到调控的GABAA受体在妊娠和产后时期表现为一种不正常的表型，包括抑郁样行为

4、，不能建窝，由于疏于看管和吃仔引发的幼崽死亡率增加。因此，确定性的固醇类激素不仅将GABAA受体作为一个靶点同时他接下来对神经兴奋性的调节也是这些激素在卵巢周期，妊娠和产后的正常功能也一个重要方面。因此，非功能性的GABAA受体和激素间的作用可以解释许多神经精神障碍，包括PMS,PMDD及产后忧郁症。6GABAA的紧张性抑制对于海马兴奋性的生理学及病理学影响海马中的突触外GABAA受体的活化对神经元的兴奋性有着重要的作用。尽管神经元的获得（倾向于兴奋输入和放电率之间关系）可以被阈下的突触干扰所改变，但它也暗示紧张性抑制可能在获取控

5、制上也发挥着作用。对于CA1海马神经元，Walker和同事们展示了GABAA受体紧张性抑制出现了强大的外向整流，并且因此在刺激输入上有了更大的调节作用或者接近于阈，与之相对的是对于阈下干扰作用的大大减少。此外，在获得的刺激只有最小影响的情况下，紧张性抑制会显著的影响刺激输入和放电率间的关系补偿（左—右方位）。因此，至少在海马，突触外GABAA受体可以调节神经网络的兴奋性而不改变神经元对于输入的敏感性。由于细胞外GABA可以在不同的生理病理环境中变化，紧张性抑制根据大脑单元是可以期待改变的。暂时性癫痫通常是脑损伤导致的。脑损伤导致了

6、细胞和神经网络属性改变，这导致了在随后的潜伏期间突然自发型发作。这些可以在动物试验品身上通过化学和用电诱使脑损伤造成癫痫的方式来模拟。在过去的癫痫症状样本上，存在5个GABAA受体亚基的损失，这通常会影响可控条件下紧张性抑制。这引出了一种假说，癫痫患者是由于紧张性抑制的缺失或者缺乏造成的。然而，还没有发现这样的案例。在暂时性癫痫样本中，无论是癫痫病情正在减轻中的还是在疾病发作之后的，紧张性抑制未改变，突触外GABAA受体的属性和角色也未确实加强。亚基影响的缺乏通常导致紧张性抑制，表现出其他受体亚基的上调或者迁移的现象，受体迁移通常

7、出现在突触外细胞膜的特化作用中。Walker和同事们表示紧张性抑制的保护也在外伤后癫痫的样本中出现，在这个案例中，GABAA抑制的减少并没有伴随着紧张性抑制的缺失。这些发现与紧张性抑制维持人类癫痫组织的观点是一致的，并且支持了一种通行范例，那就是在暂时性癫痫中紧张性抑制被维持和加强，这可能是作为一种自我平衡的机制以对抗抑制缺乏的并发症。6结论总而言之，我们主要在中枢神经系统内生理学和病理学的方面理解突触内和突触外GABAA受体的功能。而将大鼠中GABAA受体特定亚基敲除或者敲入，很好的将分离的神经元中突触内和突触外的GABAA受体

8、亚型区分开来。然而，尽管在一些神经元中，突触内和突触外的GABAA受体可以被传统的拮抗剂鉴别，GABAA受体亚型的具体作用由特异的神经元或转基因大鼠或特异受体亚型的拮抗剂和激动剂所决定。