《的损伤修复》ppt课件

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1、第十三章DNA的损伤修复第一节DNA损伤第二节DNA修复第三节基因突变第一节DNA的损伤DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护DNA分子的完整性对细胞至关重要。在细胞中能进行修复的生物大分子也就只有DNA。在生物进化中突变又是与遗传相对立统一而普遍存在的现象。1.自发性损伤1.1DNA复制中的错误碱基配对的错误频率约为10-4-10-5；DNA聚合酶本身具有校对作用：将不正确插入的核苷酸切除掉，重新加上正确的核苷酸。这样，每掺入一个核苷酸，发生错误的机会有10-8-10-10。1.2碱基的自发性化学变化a.碱基的异构互变DNA中的4种碱基各自的异构体间自发地相互变

2、化(例如烯醇式与酮式碱基间的互变)，使碱基配对间的氢键改变。异构体间自发地相互变化形成导致下一世代中G－C配对取代A－T配对。腺嘌呤的稀有互变异体与胞嘧啶胸腺嘧啶的稀有互变异构体与鸟嘌呤b.碱基的脱氨基(deamination)作用碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶会变成尿嘧啶、腺嘌呤会变成次黄嘌呤(H)、鸟嘌呤会变成黄嘌呤(X)等。胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个细胞每天190个。c.脱嘌呤（depurination）与脱嘧啶自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落下来。一个哺乳类细胞37℃，20h内DNA链自发脱落的嘌呤约1000个、嘧啶约500个，长寿命不

3、复制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期间自发脱嘌呤数约为108，约占细胞DNA中总嘌呤数的3%。d.碱基修饰与链断裂细胞呼吸的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起DNA单链断裂等损伤每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。DNA的甲基化、结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。2.物理因素引起的DNA损伤2.1紫外线引起的DNA损伤紫外线照射，同一条DNA链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体，相邻的两个T、或两个C、或C与T间都可以环丁基环(cyclobutanering)连成二聚体。图胸腺嘧啶二聚

4、体的形成人皮肤因受紫外线照射而形成二聚体的频率可达每小时5×104/细胞，只局限在皮肤中。微生物受紫外线照射后，会影响其生存。紫外线照射还能引起DNA链断裂等损伤。2.2电离辐射引起的DNA损伤直接效应是DNA直接吸收射线能量而遭损伤，间接效应是指DNA周围其他分子(主要是水分子)吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤DNA。电离辐射可导致DNA分子的多种变化：a.碱基变化主要是由OH-自由基引起，包括DNA链上的碱基氧化修饰、过氧化物的形成、碱基环的破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。b.脱氧核糖变化脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反应，导致脱氧核糖分解

5、，引起DNA链断裂。c.DNA链断裂射线的直接和间接作用都可能使脱氧核糖破坏或磷酸二酯键断开。单链断裂(singlestrandbroken)，双链断裂(doublestrandbroken)。单链断裂发生频率为双链断裂的10-20倍，但比较容易修复；对单倍体细胞来说(如细菌)一次双链断裂就是致死事件。d.交联DNA链交联：同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间可以共价键结合，DNA-蛋白质交联：组蛋白、染色质中的非组蛋白、调控蛋白、与复制和转录有关的酶都会与DNA共价键连接。3.化学因素引起的DNA损伤突变剂或致癌剂对DNA的作用。3.1烷化剂对DNA的损伤是一类亲电子的化合

6、物，很容易与生物体中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可使DNA发生各种类型的损伤：a.碱基烷基化烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化，将烷基加到DNA链中嘌呤或嘧啶的N或O上；EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O-6-E-G和O-4-E-T分别和T、G配对，导致G∶C对转换成A∶T对；T∶A对转换成C∶Gb.碱基脱落烷化鸟嘌呤的糖苷键不稳定，容易脱落形成DNA上无碱基的位点，复制时可以插入任何核苷酸，造成序列的改变。c.断链DNA链的磷酸二酯键上的氧也容易被烷化，形成不稳定的磷酸三

7、酯键，易在糖与磷酸间发生水解，使DNA链断裂。d.交联烷化剂有两类:单功能基烷化剂，如甲基甲烷碘酸，只能使一个位点烷基化；双功能基烷化剂，化学武器如氮芥、硫芥等，一些抗癌药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、丝裂霉素等，某些致癌物如二乙基亚硝胺等均属此类，其两个功能基可同时使两处烷基化，结果就能造成DNA链内、DNA链间，以及DNA与蛋白质间的交联。图3氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联(a)交联附近的总图；(b)交联部分结构图3.2碱基类似物对DNA的损伤人工合成