糖尿病创面难愈机制的研究进展论文

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1、糖尿病创面难愈机制的研究进展论文【摘要】创面愈合是一个复杂的生物学过程，是炎性细胞、修复细胞、细胞外基质及细胞因子等多因素共同参与并高度协调、相互调控的复杂过程。糖尿病患者皮肤易受损伤，损伤后创面愈合延迟或不愈合，成为临床上亟待解决的难点和热点。近几年来，糖尿病创面难愈机制的研究进展迅速，主要围绕在信号通路、血管生成、神经肽、糖基化终末产物、细胞凋亡及基质金属蛋白酶等方面。本文试就此作一综述。【关键词】糖尿病；愈合；创面随着世界各国社会经济的发展，居民生活水平的提高，由于饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素.fre

2、elad信号通路TGFβ有β1～β5五个亚型，哺乳动物体内，TGFβ13是主要的三种，其中又以TGFβ1占大多数。smad蛋白家族是把TGFβ与其受体结合后产生的信号从胞质传导到细胞核内的中介分子，各类smad蛋白相互联系制约，并通过不同途径参与TGFβ的信号转导。TGFβ1可以促进成纤维细胞的迁移、增殖，强烈趋化成纤维细胞和炎性细胞，抑制上皮细胞生长但加速血管形成，可以通过刺激成纤维细胞合成胶原等细胞外基质、抑制基质蛋白酶活性并增强胶原酶抑制剂的表达来调节ECM蛋白的表达，在创面愈合的早期TGFβ1即被释放，伤后5～7d呈现第

3、二个高峰。伤口愈合过程中内源性Smad3的表达、激活与炎症反应的启动、结束及胶原合成密切相关。糖尿病患者溃疡区TGFβ1正常的伤后上调反应缺失，而TGFβ3却表达上调，可以部分地解释其慢性难愈创面的特点；Chesnoy等［1］通过糖尿病小鼠创面皮内注射质粒DNA来转染TGFβ1基因发现：创面的细胞增殖率和细胞外新生基质的密度、有序性排列比对照组明显提高，且愈合时间可提前约50％。1．2Ras信号通路Ras信号通路在糖尿病创面愈合延迟或不愈病理机制中扮演着重要的角色，并逐渐成为研究的热点。Ras信号通路包括如下几部分(1)细胞外生长因子与受

4、体偶联；(2)受体二聚化激活；(3)丝裂原活性蛋白激酶(MAPK)级联反应；(4)核内活化蛋白1(AP1)激活；(5)基因的转录和表达。信号转导的复杂网络需要传递信号分子精确的时空排列，当脱离原本正常的细胞环境，许多转信号分子就杂乱的相互作用。初步研究认为高糖抑制Ras信号途径受体和其中的关键激酶Ras、Raf的磷酸化活化［2］，信号分子表达异常，细胞周期停滞于G0、G1期，细胞增殖的乏力可能促发凋亡，增生细胞减少，凋亡细胞增多显然会破坏创面愈合，可能是通路失活的主要原因。1．3MPs家族动态平衡与DM难愈性创面修复创伤愈合是个复杂而有序的

5、生物学过程，细胞移行、肉芽组织的形成、新生血管化以及基质的重塑均有赖于细胞外基质(extracellularmatrix．ECM)的可控性代谢。ECM的过度沉积或降解将致创面修复异常。基质金属蛋白酶(matrixmetaltoproteinases，MMPs)是一类具有共同生化性质的可降解ECM的锌依赖性肽链内切酶，是参与ECM降解的主要蛋白酶之一。MMPs可由皮肤的多种细胞如成纤维细胞，角化细胞，巨噬细胞，内皮细胞，肥大细胞，嗜酸性细胞在特殊信号如细胞因子【肿瘤坏死因子(TNFα)，白细胞介素1β(IL1β)，IL6等】的刺激下产生。按

6、照作用底物可以分为胶原酶，明胶酶，间质溶素，膜型MMP等。蛋白酶的激活的调控有几种机制，包括转录水平，酶原激活和金属蛋白酶组织抑制物(tissueinhibitorsofmetalloproteases，TIMPs)的调控。慢性溃疡的活检和伤口渗液显示高浓度的前炎症因子、MMPs和低浓度的生长因子，而可愈性伤口则表现为低浓度的前炎症因子，MMPs和高浓度的生长因子［21］。在糖尿病大鼠模型的实验中，未受损皮肤即存在菲薄的连接组织的破坏。而MP-2，MMP-3增高。在糖尿病难愈性创面中还出现MMP1，MMP2，MMP13水平增高的现象［23

7、］，这可能是由于在角质细胞增殖中的MMP1的表达有助于重新上皮形成，而在愈合后期，MMP1在上皮中的过表达阻碍了基膜形成和肉芽组织形成，影响了组织重塑。在Lobmann等［23］的研究中，糖尿病难愈性创面组织中TIMP2蛋白低于对照组3倍，但由于TIMP与年龄相关，故认为MMP／TIMP的比例对反映伤口愈合情况更重要。目前，对于糖尿病难愈性创面与MMPs关系研究的报道尚少见。MMPs在糖尿病患者创伤前后皮肤组织中时空表达异常以及MMPs／TIMP失衡可能是糖尿病创面愈合延迟的重要机制之一。7小结与展望随着分子生物学、免疫学和遗传学等实验技

8、术手段的不断提高与成熟，影响创面愈合的因素正逐个被发现。这些领域的研究进展为治疗糖尿病难愈性创面提供了更广阔的思路和方式，我们可以期待在不久的将来，临