血清中血管生长因子及HER2在乳腺癌治疗后随访的意义

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1、-上海交通大学医学院硕士学位论文所知，VEGF家族有五个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C（VEGF-2）、VEGF-D和胎盘生长因子（PLGF）。通常所提到的VEGF即是VEGF-A。由于VEGF-AmRNA不同的剪切方式，存在至少五种不同的单体，分别含有121,145,165,189和206个氨基酸[3]。其中最重要的是VEGF165,临床上检测出的大多为VEGF165。VEGF的表达与下列因素有关：缺氧、抑癌基因（比如突变的p53基因）、一些细胞因子如IL-1β和IL-6、癌基因如v-Raf和v-Src、生长因子如胰岛素生长因子-1和转化生长因子-β，

2、以及特定实验条件下的激素水平。肿瘤的血管生成可作为肿瘤患者预后的指标。在原发肿瘤中，VEGF的表达水平可以反映其生物学侵袭行为，提供患者预后的相关信息[4~5]。特别是对乳腺癌患者的血管生成情况，在其生存时间及对治疗的反应方面都是很重要的指标。b-FGF是成纤维生长因子家族中的一员,其转录产物RNA有多个拼接位点及多个翻译起始位点，由此产生多种分子量的b-FGF。在分泌到胞外的b-FGF中以小分子量18KD的此种亚型为多见。研究表明，b-FGF不仅有促进肿瘤细胞增殖的作用，其促肿瘤血管生成作用在肿瘤发生发展中亦起着重要作用。它对内皮细胞有促分裂和趋化作用，刺激内皮细胞产

3、生胶原酶和纤维蛋白酶，能降解基底膜，并诱导毛细血管内皮细胞向基质中迁移，形成毛细血管样腔状结构。表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)是EGF家族成员之一，它是从颌下腺分离出的一种6kDa多肽，是研究最早最多的一种生长因子，作为有丝分裂原，对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞及平滑肌细胞有促进增殖的作用[6]。在乳腺癌患者血浆、唾液及肿瘤细胞胞浆中都检出了高浓度的EGF[7~8]，〔说明EGF在乳腺癌形成和发展中扮演着重要角色。它能与EGF受体结合，通过与其受体的结合打开了细胞内的Ras信号转导途径，从而促进DNA合成并刺激细胞的增值，这一过程已

4、为大量的实验结果所证实[9]。PirinenR等人应用免疫组化技术分析了198例女性乳腺癌患者活检样本中EGF的表达情况，有67/198例(33.8%)乳腺癌样本为EGF阳性，其中有22例样本不仅在肿瘤细胞浆中呈现EGF阳性，而且在邻近的腺管中也有阳性的EGF表达，说明EGF的高度表达对乳腺癌的远距离转移可能具有诊断意义。但EGF阳性作为独立的预后指标却不具有多因素方差分析的统计学意义[10]。Her-2/neu扩增是影响乳腺癌生长与转移的最重要的基因之一。在大约30％的-2----上海交通大学医学院硕士学位论文乳腺癌中可出现Her-2基因过表达，并与患者预后较差相关。

5、现已证实Her-2具有转移启动子的作用，它通过激活PI3K/Akt生存通路使癌细胞增殖活性增高，凋亡受到抑制，从而获得较强的生长优势。分子量为185KD的HER-2是一个由c-erbB-2基因编码的跨膜生长因子受体，与表皮生长因子受体邻近。它不仅对细胞的生长分化进行调控，而且影响细胞的运动和黏附能力，从多方面参与乳腺癌的转移过程。它能促进金属基质蛋白酶（MMPs）的分泌，降解细胞外基质和基底膜，增强癌细胞的浸润能力，它与整合素α6β4相互作用可使细胞内肌动蛋白重组，促进癌细胞运动，并上调癌细胞的VEGF表达，增强癌细胞与内皮细胞黏附，从而诱导血管生成和血管植入，促进乳腺

6、癌的转移。Her-2在正常人组织的上皮细胞中处于一个很低的水平；而Her-2过度表达的乳腺癌，其病情进展迅速，化疗缓解期短，内分泌治疗效果差，无病生存和总生存率低[11~19]。HER-2的含量可作为一个独立的强有力的预后指标，它甚至比目前常用的一些肿瘤指标更有说服力，尤其在那些腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者[20]。另外，有报道称那些低危患者（激素受体阳性，肿瘤小）的HER-2表达与他们较早复发有关[21]。由于VEGF，b-FGF及EGF是可溶性的、由细胞分泌的生长因子，而循环中亦有HER-2蛋白的胞外段(extracellulardomain,ECD)的存在[22~2

7、3]。血清中可溶性HER-2蛋白水平可作为反映肿瘤生长、复发或者转移的检测指标。肿瘤组织中的VEGF，b-FGF可以作为乳腺癌患者的预后指标。而对于循环中上述指标的意义，自上世纪70年代就有很多学者进行了研究，但至今仍无统一的结论。尽管如此，由于测定血循环中的各种指标较为简便，若能够确立它们在肿瘤生长、复发、转移中的意义，那么在对病情的监测及对复发转移的诊断和早期治疗方面将会有重大突破。乳腺癌转移是诸多因素相互作用，相互制约，相互影响的极其复杂的病理过程，任何单一因素均不能完满解释这一过程，本研究旨在进一步确定血清中VEGF、b-FGF、