转化生长因子β在糖尿病肾病中的作用

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1、转化生长因子β在糖尿病肾病中的作用【摘要】糖尿病肾病是一种以进行性肾纤维化为特征的肾脏疾病，病理特征是肾小球细胞外基质堆积、固有细胞增生、肥大。细胞因子与糖尿病肾病的关系非常密切，如转化生长因子β（TGF-β）可导致肾脏损伤，其作用涉及到细胞外基质代谢、细胞增殖、细胞肥大等等。【关键词】糖尿病肾病；转化生长因子β；细胞外基质糖尿病肾病（DN）是糖尿病最重要和最常见的并发症之一，是一种以进行性肾间质纤维化为特征的肾脏疾病。DN的发病机制尚不十分清楚，其中转化生长因子β在DN的发病机制中占有重要地位〔1〕，对TGF-β与DN关系的研究有可能为诊治

2、DN提供新的思路。本文就转化生长因子β（TGF-β）在糖尿病肾病（DN）的作用作一综述。1转化生长因子β及其受体1．1转化生长因子β（TGF-β）转化生长因子β作为TGF-β细胞因子超家族的成员调节多种靶基因的表达，在胚胎生长发育、细胞分化、增殖及凋亡的调节中发挥重要作用，同时参与细胞外基质的分泌和发育分化等多种生理过程。人体大部分组织均可合成〔2〕，它是由两条各含112个氨基酸的单体以二硫键结合的二聚体多肽，有五种异构体，其中TGF-β1、β2、β3主要存在于哺乳动物中。1．2转化生长因子β受体TGF-β受体在人体内广泛存在，包括肾脏固有细

3、胞，有Ⅰ～Ⅴ5种不同的类型，其中Ⅰ、Ⅱ型具有丝氨酸/苏氨酸酶活性，为信号传递受体，主要介导TGF-β的作用。Ⅲ型受体分膜结合型和游离型，前者增加TGF-β与Ⅱ型受体的亲和力，后者能结合并阻止TGF-β与靶位点结合，从而抑制TGF-β的生物学活性。Ⅳ、Ⅴ型受体的作用目前尚不清楚。TGF-β首先与Ⅱ型受体结合，再与Ⅰ型受体结合，使Ⅰ型受体GS区磷酸化，磷酸化的I型受体经smad家族将信号放大并进一步向下传递，产生相应的生物学效应〔3〕。2转化生长因子β在DN中的作用TGF-β在DN的发病机制中起中心作用，无论是肾小球及外周组织的病变还是在肾小管及

4、间质病变中都占有重要地位。TGF-β通过受体信号传递在DN机制中发挥以下生物学作用。2．1调节肾脏细胞增殖和分化TGF-β抑制大多数肾细胞如肾近曲小管上皮细胞、肾小球上皮细胞和肾小球内皮细胞的增殖和分化，TGF-β通过控制细胞周期G1向S期转化来抑制细胞增生、诱导细胞肥大〔4〕。2．2增加细胞外基质（ECM）蛋白的含量TGF-β增加肾小球系膜细胞、肾小球上皮细胞、近曲小管上皮细胞和成纤维细胞外基质蛋白分子的合成，包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和蛋白多糖的合成。TGF-β通过上调蛋白酶抑制因子如纤溶酶原激活物抑制因子和金属蛋白酶

5、抑制剂的合成，下调基质降解蛋白酶如胶原酶的合成，阻止新合成的细胞外基质降解，随着细胞外基质的积聚，最终导致肾小球硬化。此外，TGF-β还促进基质分子细胞表面受体整合素表达，增强细胞-细胞、细胞-基质的相互作用，因此TGF-β从多个途径加剧了ECM的积聚〔5〕。对糖尿病肾病的动物模型表明，转染了TGF-β基因的大鼠的肾脏细胞外基质增生，系膜扩张，肾小球硬化，并出现了蛋白尿。在db/db糖尿病小鼠模型中，给予TGF-β抗体可以成功阻止细胞外基质表达和肾功能损伤〔6〕。2．3破坏肾小球滤过屏障肾小球滤过屏障由内皮细胞窗孔、肾小球基底膜及脏层上皮细胞

6、足突间的裂隙隔膜组成。TGF-β可损伤足细胞，破坏滤过膜的完整性，在DN的发生中起重要作用〔7〕。有研究发现〔8〕，在DN病情加重时，尿中有足细胞出现，病情好转时尿中足细胞消失。2．4促进肾小管-间质纤维化在高血糖状态下，TGF-β促进肾脏成纤维反应发生的可能机制是：经smad信号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的基因的转录，促进肾小管上皮细胞向纤维细胞转化发生，促进肾间质纤维化〔9〕。有研究发现〔10〕，TGF-β在DN肾脏间质区的肌成纤维细胞内可见，在正常肾脏间质区的肌成纤维细胞内不可见。2．5参与炎性反应、组织修复在肾小球微血管损伤时，

7、局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的增加是由于局部血管紧张素原的合成加强。局部AngⅡ的产生也会刺激肾小球固有细胞合成TGF-β增加，导致系膜基质堆积，最后肾小球阶段性硬化。通过mRNA研究血管紧张素原、TGF-β和3种系膜蛋白成分（纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白β1），结果显示，肾小球内皮细胞如果受损或被血流动力学因素激活，会通过增加局部血管紧张素原的合成来使AngⅡ产生，导致TGF-β合成增加和进行性阶段性肾小球硬化〔11〕。在高血糖状态下，有多种生化异常及微循环障碍共同参与DN的发生发展，包括蛋白激酶C（PKC）的激活，蛋白非酶糖化作

8、用、氧化应激、肾素-血管紧张素系统活性增加等，他们可通过各种途径参与TGF-β的调节，导致ECM积聚及肾小球硬化。目前认为TGF-β可能是DN发病机制的最后共同通路