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1、结缔组织生长因子在糖尿病肾病中作用【摘要】结缔组织生长因子(CTGF)在糖尿病肾病(DN)发病过程中作为转化生因子-β(TGF-β)的下游调节因子,具有促进成纤维细胞活化以及细胞外基质产生、积聚等功能。现就CTGF的生物学特征和生理功能及在DN发生发展中的作用作一综述。�【关键词】结缔组织生长因子；糖尿病肾病；转化生长因子β糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病常见并发症，高血糖、氧化应激等多种因素引起的肾小球硬化和肾小管萎缩、间质纤维化是糖尿病肾病进行性发展的共同途径[1]。结缔
2、组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)作为转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)的下游因子，介导了TGF-β的促进细胞外基质集聚的效应，参与了组织纤维化过程[2]，本文将CTGF的研究现状及其与糖尿病肾病的关系作一综述。1CTGF的结构�CTGF是20世纪90年代初从人脐静脉内皮细胞中分离纯化得到的一种富含半胱氨酸的细胞因子,属于CCN家族(包括Cyr61/Cef10、NOV和ELM-1)11的一种生长调节因子。人CTG
3、F基因定位于6q23。CTGF蛋白质是一个富含半胱氨酸,相对分子量为36kDa～38kDa的分泌性基质蛋白。CTGF含有一个信号肽和四个功能模块(module),分别由CTGF基因的五个外显子编码。四个功能模块从氨基端到羧基端依次是:模块①为胰岛素样生长因子结合蛋白区；模块②为多功能蛋白分子vonWille-brand因子结合区,可能参与CTGF和其他生长因子的相互作用；模块③为血小板反应蛋白1(TSP-1)结合区,可能参与CTGF通过硫化氨基葡聚糖和细胞外基质大分子的结合；模块④为富半胱氨酸C末端区(CT)
4、,它使CTGF形成二聚体,可能参与CTGF与其受体的结合和信号传导[3]。其中模块①和②构成生长因子结合区,模块③和④构成肝素结合区,两个结构区域是CTGF富含半胱氨酸的保守区域。CTGF的调节结构可以解释它和细胞表面,细胞外基质和其他生长因子的相互作用。2CTGF的功能及生物学作用�细胞通过胞饮方式使与受体结合的CTGF从细胞表面进入细胞内,然后聚集在细胞核周围,在胞浆中通过激活蛋白激酶或直接影响细胞的转录而发挥作用,主要表现介导细胞黏附、迁移、增殖、分化、存活的功能,均通过细胞与基质之间作用实现。具体地讲
5、:①刺激细胞的增殖、转化和凋亡:CTGF具有有丝分裂原活性,能刺激成纤维细胞的活化、增殖,并诱导成纤维细胞和肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞的转化[4];通过有丝分裂蛋白激酶(mitogen-activated11proteinkinase,MAPK)及细胞外信号调节激酶调节软骨细胞和乳腺癌细胞等多种细胞的增殖与凋亡;②使细胞外基质(extracellularmaterial,ECM)含量增高:能促进多种ECM成分如蛋白多糖、糖蛋白胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ以及纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、层粘蛋白的产生;抑
6、制ECM的降解,包括抑制降解ECM成分的酶类如胶原酶、基质金属蛋白酶(matrixmetal-loproteinases,MMP)和纤溶酶原激活因子(tissueinhibitorofmetalloproteinase,TMP)的活性,并促进诸如纤溶酶激活物抑制因子(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)和金属蛋白酶组织抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP)等蛋白酶抑制因子的表达,显著增加系膜细胞TIMP-1的合成,并降低MMP
7、-9的活性;③介导细胞黏附:CTGF能够介导成纤维细胞的黏附,对CCN2(CTGF)基因缺乏的小鼠的研究[5]证实了CTGF具有促进成纤维细胞向FN黏附的作用;④刺激细胞迁移:CTGF高表达可以使血管平滑肌细胞的生长率、迁移率显著增加,但只有增殖期和正在迁移的细胞CTGF表达呈阳性,这一作用可被CTGF中和抗体抑制;⑤其他功能:促进胚胎发育、损伤修复及移植,促进新生血管的生成等。多数研究认为CTGF是TGF-B的下游因子,介导了TGF-B的促纤维化促增殖的作用,但最近研究发现[6]CTGF对某些细胞、组织来说
8、可能是一个独立的调节因子。113CTGF在糖尿病肾病中的作用�糖尿病肾病的病理改变早期表现为肾脏的肥大,晚期为肾小球的硬化,肾血管的玻璃样变性、肾小管的萎缩、纤维化,肾间质的纤维化,最终导致终末期肾病（ESRD）。�CTGF表达在DN发生和发展中的意义尚不完全清楚，但研究显示，无论体外高糖培养的肾固有细胞，还是体内动物实验或DN患者肾活检标本，均可检测到CTGFmRNA和CTGF蛋白高表达。3．1细
