糖尿病肾病中转化生长因子-β1上调及足细胞损伤

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1、糖尿病肾病中转化生长因子-β1上调及足细胞损伤糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病患者致死、致残的主要原因之一。尿蛋白排泄率逐年增加、肾功能持续减退至终末期是其主要临床特点。附着在肾小球基底膜(GBM)上的肾小球上皮细胞(又称足细胞，podocyte)是肾小球血液滤过屏障重要的细胞结构。转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-beta1,TGF-β1)是一种多功能的细胞因子，在大多数细胞内起着调节生长、分化和凋亡的作用，糖尿病时高血糖和血管紧张素Ⅱ是TGF-β1的主要刺激

2、因子［1、2］。近年来研究发现，TGF-β1介导的足细胞损伤在糖尿病肾病蛋白尿发生、发展及肾小球硬化过程中起重要作用。�1足细胞的生理功能�肾小球滤过膜由内皮细胞、基底膜和肾小囊脏层上皮细胞(足细胞)组成，足细胞胞体伸出许多足突(footprocess)，两相邻足突间的裂隙称为裂孔，其表面覆盖着一层裂孔隔膜(slitdiaphragm,SD)，是血浆蛋白滤过的最后屏障，也是液体进出足细胞的地方[3]。足细胞不仅构成肾小球的滤过屏障，调节肾小球的滤过功能；还可分泌GBM基质分子，包括Ⅳ型胶原(typeIV12collagen)、层粘

3、连蛋白(laminin)、内功素(entactin)、集聚蛋白(agrin)等[4]，维持毛细血管襻的结构稳定。�2足细胞的缺失与糖尿病肾病�各种病理改变都可导致足细胞凋亡或从GBM上脱落，使足细胞数目减少和(或)密度减低。DN患者尿液中能检出脱落足细胞，研究显示足细胞数量的减少是糖尿病肾病进展的一个重要的预测标志[5]。足细胞损伤缺失后不能再生，GBM裸露的区域只能依靠其周边细胞的代偿肥大去填补。足细胞的各种病理改变、失代偿性肥大、缺失，均可导致肾小球滤过屏障的选择性通透功能进行性损害，产生大量蛋白尿。肥大的足细胞不能完全覆盖G

4、BM时，失去了足细胞支撑的GBM就会在毛细血管静水压的作用下，受压突向肾小囊，进而与肾小球壁层上皮细胞粘连，造成细胞增生、损伤和细胞外基质成分的沉积，最终形成肾小球硬化[6-7]。�3DN时TGF-β1上调的主要因素�转化生长因子-β(TGF-β)有5种异构体，即TGF-β1-5，在人体内只有TGF-β1-3，其中TGF-β1含量最为丰富、活性最强。大量研究表明，糖尿病或DN时，高糖、晚期糖基化终末产物、肾素-血管紧张素系统、氧化应激等多种因素导致肾组织TGF-β1上调。�3．1高糖12糖尿病状态下，持续性高血糖使细胞内葡萄糖流量

5、增加，葡萄糖可通过糖酵解途径从头合成二酯酰甘油(DAG)。DAG为蛋白激酶C(ProteinKinaseC,PKC)的内源性激活剂，当细胞内DAG含量增加，可促使PKC移位至细胞膜而被激活。PKC的激活可增加原癌基因c-fos、早期基因c-jun的表达，形成杂二聚体AP-I。人、鼠TGF-β1基因启动子内有AP-I结合序列，故TGF-β1基因表达增强。�3．2晚期糖基化终末产物高血糖使氨基酸的氨基端非酶性糖基化，产生酮胺，酮胺经过一系列变化形成糖基化终末产物(AGEs)。对糖尿病肾组织的免疫组化研究发现AGEs主要沉积于K-W结节

6、及肾小球硬化区。腹腔注射AGEs修饰的鼠血清白蛋白，可诱导正常大鼠肾组织TGF-β1表达，造成组织损伤。Kim[8]等用AGEs-牛血清白蛋白培养人系膜细胞，发现AGEs能促进PKC的活化和TGF-β1的表达。Chen[9]等也发现糖化白蛋白培育下的小鼠肾小球内皮细胞TGF-β含量及其水平持续升高，并推测可能与PKC活性的增加有关。�3．3肾素-血管紧张素系统(RAS)12尽管糖尿病患者体内血浆RAS活性低于正常人，然而肾脏局部RAS被激活，是触发DN的重要因素之一。大量的动物实验及临床研究也表明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

7、及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)Ⅰ型受体阻滞剂能降低DN患者蛋白尿，延缓肾功能恶化的进展。经典学说认为，AngⅡ是RAS的主要活性物质，可刺激TGF-β1的活化，并有时间、剂量依赖性[10-11]。新近研究又发现肾素可直接通过肾素/肾素原受体的作用，不依赖肾素的酶活性，提高TGF-β的合成[12]。�3．4氧化应激在糖尿病的发生、发展过程中，多种因素如：糖自氧化、蛋白质的非酶糖基化、多元醇通路的活性增高、PKC的活化、抗氧化系统清除能力减弱等，产生大量的活性氧簇(ROS)，从而发生氧化应激[13]。在足细胞中，高糖还可激活花生四烯酸代谢

8、的12-脂肪氧化酶途径，12-脂肪氧化酶的激活也可以生成ROS[14]。ROS可作为一种信号分子，激活PKC通路，增加c-fos、c-jun蛋白癌基因的表达，形成杂二聚体活化蛋白-1(AP-1)，促进编码TGF-β1的基因转录，致TGF-β1表达增